Sulbactam-Durlobactam: Thuốc “ức chế beta-lactamase kép”

Trong giai đoạn năm 2018-2021, Mạng lưới An toàn Chăm sóc Sức khỏe Quốc gia (NHSN) đã báo cáo rằng 0,4% (n = 1.951) các ca nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện (HAI) ở Hoa Kỳ nguyên nhân do Acinetobacter spp. gây ra. Trong số này có 28-45% không nhạy cảm với kháng sinh carbapenem (tức là trung gian hoặc đề kháng). Báo cáo về mối đe dọa kháng thuốc năm 2019 của CDC ước tính rằng có 8.500 trường hợp nhiễm Acinetobacter kháng carbapenem ở những bệnh nhân nhập viện vào năm 2017. Vi khuẩn A. baumannii là nguyên nhân lớn nhất gây ra các ca nhiễm trùng Acinetobacter spp. trên lâm sàng và thường được thu thập từ các mẫu bệnh phẩm đường hô hấp.

Tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng A. baumannii dao động từ 14-73%. Không có gì ngạc nhiên khi A. baumannii, đặc biệt là A. baumannii kháng carbapenem (CRAB) là một trong những mối đe dọa đề kháng kháng sinh hàng đầu mà Hoa Kỳ phải đối mặt hiện nay. Một số nghiên cứu đã ghi nhận tỷ lệ kháng carbapenem toàn cầu đối với A. baumannii ở Hoa Kỳ là 36-45% và Châu Á - Châu Mỹ Latinh là 66-86%. Ngoài ra, nhiều mẫu phân lập ra CRAB chứa carbapenemase, trong đó OXA-23 là gen đề kháng phổ biến nhất.

Trong nhiều trường hợp, Acinetobacter chỉ đơn giản là tác nhân thường trú

Vi khuẩn thường trú là sinh vật cư trú trên hoặc bên trong một cá thể, nhưng sinh vật đó không gây ra nhiễm trùng. Acinetobacter spp. là vi khuẩn thường trú tương đối phổ biến ở những người khỏe mạnh chiếm 15-43%, nhưng tăng đáng kể ở những bệnh nhân nằm viện hoặc những bệnh nhân có nguy cơ khác (lên đến 75%). Các yếu tố nguy cơ đối với vi khuẩn A. baumannii thường trú bao gồm thời gian nằm tại đơn vị chăm sóc tích cực (ICU), phẫu thuật gần đây, thở máy, ung thư, điều trị ức chế miễn dịch, đặt CVC, chạy thận nhân tạo và đã điều trị trước đó bằng kháng sinh β-lactam (đặc biệt là carbapenem) hoặc fluoroquinolon. Tuy nhiên, việc phân biệt giữa sự cư trú và nhiễm trùng khá phức tạp, đặc biệt là ở những bệnh nhân tại ICU hoặc đang thở máy.

Khi vi khuẩn được phân lập từ mẫu cấy của một nguồn không vô trùng đồng thời không có các dấu hiệu hoặc triệu chứng nhiễm trùng, A. baumannii thường được xem là vi khuẩn thường trú, nhưng thông tin lâm sàng này thường không có sẵn cho phòng xét nghiệm vi sinh. Theo quan điểm phòng ngừa và kiểm soát nhiễm khuẩn, việc cư trú gây ra nhiều thách thức vì có thể lây nhiễm từ bệnh nhân này sang bệnh nhân khác dù bệnh nhân đã nhiễm trùng hay chỉ mang vi khuẩn thường trú.

Tại sao CRAB khó điều trị?

Đầu tiên, A. baumannii đề kháng tự nhiên với nhiều kháng sinh như penicillin, ampicillin, amoxicillin-clavulanat, cephalosporin thế hệ 1 và 2, cephamycin, aztreonam, ertapenem, macrolid,… Do đó, có rất ít lựa chọn để điều trị. Thứ hai, A. baumannii có "bản chất thích nghi vô song" – do "nhiều cơ chế" bao gồm khuynh hướng phát triển khả năng kháng thuốc với nhiều cơ chế khác nhau và khả năng thu nhận (bằng plasmid hoặc transposon) gen kháng thuốc. Cuối cùng, như đã nêu trước đó, rất khó để phân biệt giữa sự cư trú và nhiễm trùng, dẫn đến việc đưa ra kết luận chắc chắn từ kết quả vi sinh trở nên khó khăn.

Điều trị A. baumannii kháng carbapenem (CRAB)

Bước đầu tiên trong việc điều trị CRAB là phân biệt giữa sự cư trú và nhiễm trùng. Khi đã xác định bệnh nhân thực sự nhiễm trùng do CRAB, nên sử dụng liệu pháp điều trị dựa trên sulbactam. Sulbactam có thể được dùng dưới dạng sulbactam-durlobactam hoặc ampicillin-sulbactam liều cao.

Sulbactam-Durlobactam: Thuốc “ức chế beta-lactamase kép”

Sulbactam là chất ức chế β-lactamase được kết hợp với ampicillin và giới thiệu tại Hoa Kỳ vào năm 1986 để tạo ra ampicillin-sulbactam “Unasyn”. Giống như nhiều chất ức chế β-lactamase trước đó, sulbactam là một β-lactam nhưng có hoạt tính kháng khuẩn kém đối với hầu hết các loại vi khuẩn. Đáng chú ý, sulbactam thể hiện hoạt tính diệt khuẩn đối với Acinetobacter spp. do có ái lực cao với các protein liên kết penicillin do Acinetobacter biểu hiện (PBP1 và PBP3), dẫn đến ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn và chết tế bào. Trong nhiều thập kỷ, ampicillin-sulbactam đã được sử dụng để điều trị Acinetobacter spp vì chứa sulbactam. Tuy nhiên, tình trạng đề kháng sulbactam đã trở nên phổ biến (45-80%) trong số các chủng Acinetobacter spp. phân lập trên toàn thế giới, một phần là do sự hiện diện của các β-lactamase Ambler nhóm A, C và D. Entasis Therapeutics, Inc. đã sáng chế durlobactam (không phải là β-lactam) là chất ức chế diazabicyclooctane của β-lactamase Ambler nhóm A, C và D được biểu hiện bởi Acinetobacter spp. Việc bổ sung durlobactam vào sulbactam giúp khôi phục hoạt tính của sulbactam đối với hầu hết các chủng Acinetobacter. Sulbactam-durlobactam đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận vào tháng 5 năm 2023 để điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến máy thở do các chủng Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex nhạy cảm gây ra ở người lớn. Các điểm cắt (breakpoint) tương tự do FDA chỉ định đã được CLSI chấp thuận vào tháng 6 năm 2023 (được công bố trong ấn bản thứ 34 của CLSI M100 vào tháng 2 năm 2024) và được thể hiện trong bảng dưới đây. Khả năng đề kháng sulbactam - durlobactam rất hiếm vì trên 97% các chủng Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex trên thế giới còn nhạy cảm với sulbactam-durlobactam. Tuy nhiên, khả năng kháng thuốc đã được ghi nhận do vi khuẩn biến đổi protein liên kết penicillin (PBP3) hoặc sản xuất metallo-β-lactamase như NDM.

Breakpoint của Sulbactam-Durlobactam đối với Acinetobacter baumannii-calcoaceticus Complex.

MIC Breakpoints (μg/mL)			Disk Breakpoints (mm)
S	I	R	S	I	R
≤4/4	8/4	≥16/4	≥17	14-16	≤13

Durlobactam là chất ức chế β-lactamase có khả năng bảo vệ sulbactam khỏi bị phân hủy bởi OXA carbapenemase để sulbactam có thể tiếp cận thành công PBP1 và PBP3. Trong thử nghiệm lâm sàng để sulbactam - durlobactam được FDA chấp thuận, tất cả bệnh nhân được dùng sulbactam-durlobactam cũng được dùng imipenem-cilastatin. Sulbactam-durlobactam thường được đề xuất dùng kết hợp với carbapenem (imipenem-cilastatin hoặc meropenem), cho đến khi có cải thiện lâm sàng. Có khả năng carbapenem đóng vai trò là mồi nhử cho những OXA-carbapenemase nào thoát khỏi sự ức chế của durlobactam, qua đó gián tiếp bảo vệ sulbactam. Ngoài ra, vì carbapenem và sulbactam có các mục tiêu PBP khác nhau, về mặt lý thuyết cũng có thể một số phân tử carbapenem sẽ tiếp cận được mục tiêu PBP2 dưới sự bảo vệ của durlobactam. Hiện tại không có dữ liệu về kết quả lâm sàng mô tả kết quả của những bệnh nhân bị nhiễm trùng CRAB dùng sulbactam - durlobactam nhưng không phối hợp với carbapenem. Trong một thử nghiệm lâm sàng ở 16 quốc gia về lựa chọn kháng sinh điều trị viêm phổi hoặc nhiễm trùng huyết do CRAB, những bệnh nhân dùng sulbactam – durlobactam phối hợp với imipenem có tỷ lệ tử vong thấp hơn 13,2% so với những bệnh nhân dùng colistin phối hợp với imipenem. Ngoài ra, độc tính trên thận thấp hơn 24,4% đối với những bệnh nhân dùng sulbactam-durlobactam so với những bệnh nhân dùng colistin. Mặc dù không hiệu quả đối với metallo-β-lactamase nhóm B như NDM hoặc IMP, sulbactam-durlobactam có hiệu quả tốt đối với carbapenemase nhóm A và D, bao gồm OXA-23.

Nếu không có sulbactam – durlobactam?

Nếu không có sulbactam-durlobactam, có thể thay thế bằng ampicillin-sulbactam liều cao phối hợp với tác nhân thứ hai như minocycline, tigecycline, cefiderocol hoặc polymyxin B.

Vậy còn Colistin thì sao?

Do các thử nghiệm lâm sàng gần đây, các hướng dẫn của IDSA không khuyến khích sử dụng các phác đồ có chứa colistin để điều trị CRAB. Nhưng colistin đã là kháng sinh chính trong phác đồ điều trị CRAB trong hai thập kỷ qua và phần lớn thế giới vẫn tiếp tục sử dụng colistin. Vậy có nên thử nghiệm và báo cáo colistin không? Câu trả lời là có thể. Polymyxin là kháng sinh cuối cùng nếu không có các kháng sinh được ưu tiên điều trị CRAB. Không thể xác định được độ nhạy của polymyxin vì không có MIC nào có thể dự đoán được hiệu quả trên lâm sàng. Khi sử dụng polymyxin nên được dùng ở liều tối đa có thể dung nạp và phối hợp với ít nhất một kháng sinh khác. Nếu sử dụng polymyxin như một phần trong phác đồ điều trị, polymyxin B được ưu tiên hơn colistin vì có đặc tính dược động học thuận lợi hơn.

Tài liệu tham khảo

1. CDC, HAI Pathogens and Antimicrobial Resistance Report, 2018–2021. 2023, US Department of Health and Human Services: Atlanta, GA.

2. CDC, Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2019. US Department of Health and Human Services, CDC: Atlanta, GA.

3. CLSI AST News Update (Volume 9, Issue 1, January 2024).

4. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 34th ed. CLSI supplement M100. Clinical and Laboratory Standards Institute; 2024.

5. Pranita D Tamma, Emily L Heil, Julie Ann Justo, Amy J Mathers, Michael J Satlin, Robert A Bonomo, Infectious Diseases Society of America 2024 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections, Clinical Infectious Diseases, 2024;, ciae403, https://doi.org/10.1093/cid/ciae403.