MỘT SỐ THÔNG TIN VỀ CÁC THUỐC GIẢM GÒ TRONG CHUYỂN DẠ SINH NON

I. Điều trị giảm gò trên thai phụ^[1]

1.Chỉ định sử dụng điều trị giảm gò

Xem xét điều trị bằng thuốc giảm gò cho thai phụ từ 24-34 tuần, được đánh giá dọa sanh non, không bị chống chỉ định sử dụng thuốc giảm gò nhằm trì hoãn cuộc sinh để cải thiện kết quả ở trẻ sơ sinh. Khả năng được lợi ích nhiều nhất trong các trường hợp chuyển dạ sinh non rất sớm (dưới 28 tuần thai), cần có thời gian để thực hiện Corticosteroids  đủ liều, thai nhi được an toàn trong tử cung mẹ, chuyển thai phụ đến tuyến trên có đơn vị chăm sóc trẻ sinh non đặc biệt (Lorch et al, 2012).

2. Chống chỉ định điều trị giảm gò

Thuốc giảm gò bị chống chỉ định ở các trường hợp kéo dài thai kỳ có thể gây hại cho mẹ hoặc thai nhi. Các nguyên nhân chuyển dạ sinh non đa dạng, trong một số trường hợp đặc biệt được chứng minh cần xúc tiến cho cuộc sinh  (ví dụ, nhiễm trùng ối). Thuốc giảm gò chống chỉ định trong các trường hợp sau đây: 

• Nhiễm trùng ối /nhiễm trùng huyết
• Xuất huyết trước sinh đáng kể, chẳng hạn như nhau bong non/ xuất huyết âm đạo  
• Cổ tử cung tiến triển (advanced cervical dilatation) 
• Cardiotogram (CTG) bất thường cho thấy không yên tâm về tình trạng thai nhi
• Suy nhau thai
• Tiền sản giật /sản giật
• Tử vong bẩm sinh /dị tật nhiễm sắc thể
• Thai chết trong tử cung
• Thai phụ bị dị ứng với các thuốc giảm gò cụ thể, hoặc bị chống chỉ định sử dụng thuốc giảm gò trong các trường hợp cụ thể kèm theo (ví dụ  đồng vận beta không nên chỉ định trong trường hợp bệnh tim)
• Tuổi thai <24 tuần hoặc> 33 tuần+ 6 ngày

3. Chống chỉ định tương đối với thuốc giảm gò

Thuốc giảm gò  bị chống chỉ định tương đối trong một số trường hợp, giúp việc quản lí thuốc giảm gò hợp lí. Bác sĩ sản khoa có nhiều kinh nghiệm cần phải thận trọng cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích trước khi quyết định sử dụng thuốc giảm gò trong các trường hợp bị chống chỉ định tương đối. Cần thận trọng sử dụng thuốc giảm gò trong các trường hợp dưới đây:

•  Ối vỡ non trong trường hợp không bị nhiễm khuẩn trong tử cung. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng có thể rất khó khăn để tự tin loại trừ sự hiện diện nhiễm khuẩn trong tử cung. Thông thường, các cơn gò tử cung có thể là đặc điểm lâm sàng của nhiễm khuẩn trong tử cung trên vỡ ối non
• Xuất huyết trước sinh thứ phát, nhẹ do nhau tiền đạo
• Thai nhi chậm tăng trưởng trong tử cung
• Đa thai. Thuốc giảm gò nên được sử dụng thận trọng cho bất kỳ tình huống lâm sàng nào có khả năng bị phù phổi
• Bệnh gan hoặc bệnh thận

4. Lựa chọn  thuốc giảm gò

   a. Atosiban (Tractocile)  

Atosiban đã được phát triển đặc biệt như là một thuốc giảm gò, là một hình thức biến đổi của oxytocin để cạnh tranh khối thụ thể oxytocin tại tử cung, do đó ngăn chặn các cơn gò tử cung. Các nghiên cứu cho thấy một sự gia tăng có ý nghĩa thống kê số lượng thai phụ vẫn duy trì được thai kỳ trong vòng 7 ngày kể từ ngày bắt đầu điều trị Atosiban (Gyetvai et al, 1999; Romero et al, 2000). Sử dụng Atosiban đang lan rộng do tỷ lệ tác dụng phụ ở mẹ và thai nhi thấp. Tác dụng phụ của thuốc trên mẹ ít hơn khi so sánh với các thuốc giảm gò khác (Papatsonis et al, 2005).

Tuy nhiên, một nghiên cứu tổng quan  Cochrane gần đây (Papatsonis et al, 2005) đã không chứng minh được bất kỳ tính ưu việt nào của Atosiban hơn các thuốc đồng vận beta hoặc giả dược về hiệu quả giảm gò hoặc kết quả ở trẻ sơ sinh. So với đồng vận beta, đã có nhiều  trẻ cân nặng lúc mới sinh dưới 1500 gram, tiếp xúc với Atosiban (RR 1,96 , KTC 95% 1,15-3,35,  2 thử nghiệm, 575 trẻ em ), không có lợi ích tổng thể rõ ràng trong kết quả chu sinh hoặc sơ sinh. Trong một thử nghiệm trên 583 trẻ của những bà mẹ đã sử dụng Atosiban, kết quả nghiên cứu cho thấy gia tăng số trẻ tử vong lúc 12 tháng tuổi so với giả dược (RR 6,15 , KTC 95% 1,39 -27,22).Tuy nhiên có sự mất cân bằng trong nhóm ngẫu nhiên: ở nhóm  dùng Atosiban có nhiều thai phụ ở tuổi thai nhỏ hơn (P = 0,008 ) và đang trong giai đoạn chuyển dạ hơn (Romero et al, 2000). Do thiếu lợi ích lâm sàng rõ ràng từ Atosiban, không sử dụng Atosiban trong thực hành lâm sàng cũng có thể được cho là hợp lí.  

Liều dùng được khuyến cáo của Atosiban

Atosiban được dùng đường tĩnh mạch trong 3 bước liên tiếp nhau:

• Khởi đầu tiêm Bolus tĩnh mạch chậm 6,75mg 0,9 ml trong vòng 1 phút
• Tiếp tục truyền tĩnh mạch với tốc độ 24ml/giờ cho đến 3 giờ
• Tiếp tục truyền tĩnh mạch với tốc độ 8ml/ giờ cho đến 45 giờ

Tổng thời gian điều trị không vượt quá 48 giờ. Trong trường hợp cơn gò tái diễn, có thể lặp lại chu kỳ điều trị, nhưng khuyến cáo không nên lặp lại hơn 3 chu kỳ điều trị trong suốt thai kỳ. Tuy nhiên, lợi ích chính của việc sử dụng thuốc giảm gò là nhằm thực hiện Corticosteroid và chuyển thai phụ đến trung tâm chuyên khoa tuyến trên cho nên việc xác minh vai trò của lặp lại chu kỳ điều trị khó khăn . 

Tác dụng phụ của Atosiban

• Tác dụng phụ thường gặp (xảy ra ít hơn 1/10 người): Nhức đầu, chóng mặt, nóng bừng mặt, nôn, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, phản ứng tại chỗ tiêm, tăng đường huyết
• Tác dụng phụ ít gặp (xảy ra ít hơn 1/100 người): Sốt, mất ngủ, ngứa, phát ban
• Tác dụng phụ hiếm (xảy ra ít hơn 1/1.000 người): Xuất huyết sau sinh, phản ứng dị ứng nghiêm trọng

b. Thuốc chẹn kênh Calci 

Chẹn kênh calci làm giảm calci nội bào bằng cách ngăn cản dòng calci qua màng. Dù nhóm thuốc này chưa được cấp phép là thuốc giảm gò điều trị chuyển dạ sinh non (Bristish National Formulary), nhóm thuốc này thường được sử dụng do dễ uống và chi phí thấp. Bài tổng quan của 10 thử nghiệm, gồm 1.029 thai phụ, so sánh uống Nifedipin với  đồng vận beta Ritodrin, Nifedipin cho hiệu quả hơn trong việc trì hoãn cuộc sinh nở trước 34 tuần thai và trì hoãn ít nhất 7 ngày cho đến khi sinh (RCOG 25, 26 ) với tác dụng phụ thấp hơn so với chất chủ vận beta.

Một tổng quan Cochrane (King et al, 2003 ) cho rằng thuốc chẹn kênh calci (Nifedipin ) cho kết quả lâm sàng trên sơ sinh tốt hơn có ý nghĩa thống kê và ít tác dụng phụ trên mẹ hơn bất kỳ thuốc giảm gò khác. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên Nifedipin với Atosiban. Nên sử dụng thận trọng chẹn kênh calci ở thai phụ có bệnh tim mạch do nguy cơ suy tim.

Chống chỉ định tương đối của Nifedipin: sử dụng đồng thời đồng vận beta và Magne sulphat do nguy cơ hạ huyết áp. Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng đồng thời Magne sulphate với Nifedipin, khi sử dụng Magne để bảo vệ thần kinh hoặc như một thuốc giảm gò thứ 2.

Liều dùng được khuyến cáo của Nifedipin 

• Liều khởi đầu: 20mg
• Sau đó là 3 liều tiếp theo, với mỗi liều là 20 mg mỗi 30 phút nếu còn tiếp diễn cơn gò
• Liều duy trì là 20-40mg (uống) mỗi 4 giờ trong vòng 48 giờ (không vượt quá160mg/24giờ)

  Liều Nifedipin trên 60mg gây tăng tác dụng phụ nghiêm trọng 3-4 lần (hạ huyết áp), do đó nên thận trọng khi sử dụng.

Tác dụng phụ Nifedipin 

• Các tác dụng phụ sau đây đã được báo cáo trong ít nhất 1% số bệnh nhân: Táo bón, tiêu chảy, chóng mặt hoặc hoa mắt, bừng mặt, nhức đầu, buồn nôn
• Tác dụng phụ ít gặp: Thay đổi dẫn truyền tim, giãn mạch ở da, viêm gan do thuốc, giữ nước, hạ calci máu, hạ đường huyết, hạ huyết áp, thay đổi lưu lượng máu tử cung-nhau thai, nhịp tim nhanh 

c.Thuốc giảm gò khác :  

Đồng vận beta như Ritodrin, làm giảm nhạy cảm với calci và tổng nồng độ calci nội bào, do đó làm giãn cơ tử cung. Mặc dù  đồng vận beta đã được cấp phép điều trị chuyển dạ sinh non, ngày nay các thuốc này hiếm khi được sử dụng do phản ứng bất lợi - đánh trống ngực, run, tim đập nhanh, phù phổi, thiếu máu cơ tim cục bộ, tăng đường huyết (Anotayanonth et al, 2004; De Heus et al, 2009).  So với giả dược, đồng vận beta đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ sinh trong vòng 48 giờ (Anotayanonth et al, 2004) nhưng đã không được chứng minh là tốt hơn thuốc giảm gò khác trong việc ngăn ngừa sinh non thực sự (King et al, 2003 ; Crowther et al, 2002). Đồng vận beta- 2 Terbutalin hiện nay không được khuyến cáo sử dụng trong chuyển dạ sinh non do những tác dụng phụ nghiêm trọng (FDA, 2011 ). Tuy nhiên, Terbutalin vẫn được sử dụng điều trị khẩn cấp trong cơn gò tử cung cường tính để hỗ trợ hồi sức cho thai nhi có nhịp tim chậm.

Thiếu bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) như Indomethacin để ngăn ngừa sinh non (King et al, 2005; Koren et al, 2006; Borna và Saeidi, 2007; McWhorter et al, 2004; Groom et al, 2005). Đang tồn tại mối quan tâm liên quan đến việc đóng ống động mạch sớm, thiểu ối, viêm ruột hoại tử, xuất huyết não thất  khi sử dụng NSAID trong 3 tháng cuối thai kỳ (Koren et al, 2006; Sood et al, 2011; Soraisham et al, 2010).
Miếng dán Nitroglycerin (một chất cho “Nitric oxide”) đã được đề xuất sử dụng trong chuyển dạ sinh non trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có hiệu quả tương tự như Ritodrin. Tuy nhiên dữ liệu có sẵn để xác định tác dụng phụ còn bị hạn chế (Smith et al, 2007).

Về mặt lý thuyết, Magne sulphat có vai trò một thuốc giảm gò do ức chế cơ tử cung co bóp và được sử dụng rộng rãi ở Bắc Mỹ cho chỉ định trong chuyển dạ sinh non. Tuy nhiên có quá ít dữ liệu cho thấy hiệu quả giảm sinh non đáng kể hoặc kết quả trên chu sinh (Doyle et al, 2009). Do đó, Magne sulphat thường không được sử dụng như một thuốc giảm gò ở Châu Âu. Ngược lại,  hiện có bằng chứng thuyết phục khẳng định sử dụng Magne sulfat trước 32 tuần thai có tác dụng bảo vệ thần kinh thai nhi đáng kể. Việc sử dụng này làm giảm tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của bệnh bại não.

5. Các quan sát, theo dõi được khuyến cáo khi điều trị giảm gò

• Kiểm tra dấu hiệu sinh tồn ở mẹ mỗi giờ, bao gồm nhiệt độ, mạch, huyết áp và nhịp thở trong 4 giờ đầu
• Đo nhiệt độ, mạch và huyết áp  mỗi 4 giờ trong khi điều trị bằng Nifedipin
• Liên tục theo dõi CTG trong khi các cơn co thắt tiếp diễn

6. Điều trị duy trì / Nhiều thuốc giảm gò 

Trong một nghiên cứu, điều trị duy trì với Atosiban (tiêm truyền dưới da liên tục đến lúc trọn 36 tuần thai) đã cho thấy  kéo dài thai kỳ khi so sánh với giả dược (Valenzuela et al, 2000). Tuy nhiên, một cách tổng thể không có đủ chứng cứ bảo đảm duy trì điều trị giảm gò sau khi cơn chuyển dạ sinh non ban đầu đã ổn định. Ngoài ra, mục tiêu chính của điều trị giảm gò là trì hoãn để thực hiện Corticosteroid đủ liều và chuyển thai phụ lên tuyến cao hơn, chứ không phải là tiếp tục ngăn chặn các cơn co thắt. Do đó điều trị duy trì giảm gò thường không được khuyến khích (De Heus et al, 2009).

Ngoài ra, việc sử dụng nhiều thuốc giảm gò không được khuyến khích do nguy cơ tác dụng phụ và cũng vì khả năng nguyên nhân gây bệnh lý tiềm ẩn quan trọng trong chuyển dạ sinh non ngày càng tăng (De Heus et al, 2009).

7.Thuốc giảm gò trong đa thai

Không có hướng dẫn rõ ràng về thuốc giảm gò ức chế chuyển dạ trong đa thai và đã không  chứng minh được làm giảm nguy cơ sinh non hoặc cải thiện kết quả trên sơ sinh (Cetrulo và Freeman, 197; O'Leary, 1986; Yamasmit et al, 2005 ). Việc sử dụng các thuốc giảm gò trong đa thai đã cho thấy gia tăng các tác dụng phụ, đáng chú ý nhất là phù phổi (Ashworth et al, 1990). 

II. Tác dụng phụ của thuốc giảm gò ^[2]

	Tác dụng phụ trên mẹ	Tác dụng không mong muốn trên thai nhi hoặc trẻ sơ sinh	Chống chỉ định
Chẹn kênh Calci	Chóng mặt, nóng bừng mặt, hạ huyết áp; ức chế nhịp tim, co bóp và huyết áp tâm thu thất trái khi sử dụng với Magne sulphat;  tăng men gan Transaminase	Thay đổi lưu lượng máu tử cung-nhau thai, nhịp tim nhanh	Hạ huyết áp và suy tim do tăng tiền gánh, ví dụ suy động mạch chủ
Đối vận thụ thể Oxytocin (Atosiban)	Nhức đầu, chóng mặt, nóng bừng mặt, nôn, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, phản ứng tại chỗ tiêm, tăng đường huyết, sốt, mất ngủ, ngứa, phát ban, xuất huyết sau sinh, phản ứng dị ứng nghiêm trọng		Nhiễm trùng ối/ nhiễm trùng huyết, xuất huyết trước sinh đáng kể, chẳng hạn như nhau bong non/ xuất huyết âm đạo; cổ tử cung tiến triển, bất thường CTG cho thấy không yên tâm tình trạng thai nhi, suy nhau thai, tiền sản giật / sản giật, tử vong bẩm sinh /dị tật nhiễm sắc thể, thai chết trong tử cung, thai phụ bị dị ứng với các thuốc giảm gò cụ thể hoặc bị chống chỉ định sử dụng thuốc giảm gò trong các trường hợp cụ thể kèm theo (ví dụ  đồng vận beta không nên chỉ định trong trường hợp bệnh tim), tuổi thai <24 tuần hoặc> 33 tuần+ 6 ngày
NSAIDS	Buồn nôn, trào ngược dạ dày- thực quản, viêm dạ dày	Sớm đóng ống động mạch, thiểu ối, viêm ruột hoại tử ở trẻ sinh non và tồn tại ống động mạch ở trẻ sơ sinh	Rối loạn chức năng tiểu cầu hoặc rối loạn chảy máu, rối loạn chức năng gan, viêm loét đại tràng, bệnh thận, hen suyễn
Đồng vận Beta	Nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, run, đánh trống ngực, khó thở, tức ngực, phù phổi, hạ kali máu và tăng đường huyết	Tim thai nhanh	Nhịp tim nhanh- thai phụ bị bệnh tim và tiểu đường kém kiểm soát
Magne sulfat	Nóng bừng mặt, toát mồ hôi, buồn nôn, mất phản xạ gân sâu, suy hô hấp, ngừng tim, ức chế nhịp tim, co bóp và huyết áp tâm thu thất trái khi sử dụng đồng thời với chẹn kênh Calci; ức chế thần kinh cơ khi sử dụng với thuốc chẹn kênh Calci	Suy nhược ở trẻ sơ sinh	Nhược cơ nặng

 

 III. Hướng dẫn cách pha và sử dụng Tractocile 7,5mg/ml; lọ 5 ml ^[3]

BƯỚC 1: Tiêm bolus tĩnh mạch                

BƯỚC 2: Truyền liều nạp tốc độ 24ml/giờ trong 3 giờ

 

BƯỚC 3: Truyền liều duy trì tốc độ 8ml/ giờ, thời gian tối đa 45 giờ

* Các dung môi có thể để pha loãng thuốc : NaCl 0,9%; dung dịch Lactate Ringer; dung dịch Glucose 5%.

Tài liệu tham khảo

1. Clinical practice guideline. Tocolytic treatment in pregnancy. Institute obstetricians & gynaecologists, Royal College of Physicians of Ireland And Directorate of Strategy and Clinical Care Health Service Executive. 2013
2. Management of Preterm Labor. (2012) ACOG Practice Bulletin No. 127. Obstet Gynecol Jun 2012 (48)
3. Thông tin từ nhà sản xuất Ferring