ThS BS Lê Quang Thanh

Bệnh viện Từ Dũ

 

Mục đích của tổng quan

 

Cập nhật những bằng chứng hiện nay về hiệu quả điều trị của Metformin, dùng đơn thuần hoặc phối hợp với clomiphene citrate ở phụ nữ bị hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS). Hiệu quả được đánh giá bằng: tỉ lệ rụng trứng, có thai và sinh sống. Đồng thời, cập nhật những bằng chứng về việc sử dụng metformin trong thai kỳ và giai đoạn nuôi con bằng sữa mẹ.

 

Tóm tắt

 

Các dữ liệu lâm sàng cho thấy metformin làm tăng tỉ lệ rụng trứng và khi kết hợp với clomiphene sẽ tăng tỉ lệ rụng trứng và tỉ lệ có thai nhưng không làm tăng tỉ lệ sinh sống ở những phụ nữ bị PCOS.

Metformin sử dụng an toàn trong thai kỳ và giai đoạn nuôi con bằng sữa mẹ.

 

Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) là một rối loạn phức tạp xảy ra khoảng từ 5% tới 10% ở phụ nữ trong tuổi sinh đẻ và là nguyên nhân quan trọng gây nên hiếm muộn (Costello MF and Eden JA 2003; Siebert TI et al, 2006; Legro RS et al, 2007). Sinh bệnh học tình trạng này chưa được hiểu rõ. Do đó, có rất nhiều tranh luận trong điều trị. Các tình trạng đặc trưng của PCOS là không rụng trứng, hiếm muộn, cường androgen và kháng insulin. Tình trạng kháng insulin để chỉ sự giảm khả năng của insulin kích thích sự vận chuyển glucose vào những tế bào đích hoặc giảm đáp ứng của glucose với insulin và xuất hiện dưới đặc tính của hội chứng (Ben-Haroush A et al, 2004). Metformin là một thuốc làm tăng độ nhạy của insulin đã được đánh giá là cải thiện đáng kể chu kỳ kinh nguyệt, gây rụng trứng và có thai, dùng đơn thuần hoặc kết hợp với clomiphene citrate (CC) ở phụ nữ bị PCOS (Lord JM et al, 2003). Sự kháng insulin ở những phụ nữ kháng CC và béo phì đáp ứng rất tốt với Metformin.

 

Metformin chính yếu là thuốc điều trị đái tháo đường, nhưng cũng đã được đưa vào sử dụng điều trị PCOS, đặc biệt ở những BN có kháng insulin. Trên lâm sàng, metformin được dùng đơn thuần như một điều trị đầu tay hoặc kết hợp với CC. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo việc sử dụng metformin trong PCOS nhưng hầu hết là nghiên cứu quan sát và cỡ mẫu nhỏ. Những nghiên cứu gần đây đã khảo sát hiệu quả của metformin về chuyển hóa, sinh hóa và sinh sản(Costello MF and Eden JA 2003; Siebert TI et al, 2006; Ben-Haroush A et al, 2004; Lord JM et al, 2003; Pasquali R and Gambineri A, 2006; Awartani KA and Cheung AP, 2002; Kashyap S et al 2004). Có hai phân tích tổng hợp (meta-analysis) về hiệu quả của metformin gây rụng trứng và có thai sớm (Lord JM et al, 2003; Kashyap S et al, 2004). Cả hai phân tích cho thấy metformin hiệu quả gây rụng trứng khi so sánh với giả dược và kết hợp metformin với CC hiệu quả hơn dùng CC đơn thuần để đạt được rụng trứng và có thai ở phụ nữ bị PCOS.

 

Điều trị PCOS bằng Metformin đơn thuần và phối hợp với CC

 

PCOS thường gây không rụng trứng và hiếm muộn. Metformin đã được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng và mối quan tâm nhiều nhất là hiệu quả cải thiện sự rụng trứng và có thai ở phụ nữ bị PCOS. Có những kết quả không đồng nhất giữa hai thực nghiệm lâm sàng lớn nhất gần đây của Moll (Moll E et al, 2006) và Legro (Legro RS et al, 2007), đồng thời cũng có sự mâu thuẫn giữa hai thực nghiệm này và những nghiên cứu trước đó có cỡ mẫu nhỏ hơn. Nghiên cứu của Moll gồm 228 BN bị PCOS, kết quả cho thấy không có cải thiện tỉ lệ rụng trứng hoặc có thai khi so sánh giữa nhóm BN sử dụng metformin kết hợp với CC và nhóm BN sử dụng CC đơn thuần. Nghiên cứu của Legro và cộng sự (Legro RS et al, 2007) gồm 626 phụ nữ hiếm muộn bị PCOS, so sánh hiệu quả của CC, metformin và kết hợp cả 2 loại thuốc và thực nghiệm chỉ khảo sát tỉ lệ sinh sống. Trái ngược với nghiên cứu của Moll (Moll E et al, 2006), thực nghiệm sau này xác định kết quả của những nghiên cứu nhỏ hơn và cho thấy tỉ lệ rụng trứng cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp so với nhóm chỉ dùng một loại thuốc đơn thuần là metformin hoặc clomiphene, nhưng khảo sát cũng cho thấy sự khác nhau về tỉ lệ rụng trứng không làm tăng tỉ lệ sinh sống đối với BN được điều trị phối hợp. Do đó, rất cần thiết phải đánh giá và tóm lược những bằng chứng về hiệu quả của metformin đơn thuần hoặc kết hợp với CC để điều trị hiếm muộn ở phụ nữ bị PCOS, đặc biệt chú trọng vào nhóm nhỏ có sự không tương đồng về lâm sàng.

Một phân tích tổng hợp (Creanga AA et al, 2008) gồm 17 thực nghiệm (n = 1.639 BN bị PCOS). Khi so sánh với giả dược, metformin có hiệu quả gây rụng trứng ở BN bị PCOS. Sự tương quan có ý nghĩa về mặt thống kê và có sự sụt giảm mạnh về ước lượng từ tổng quan của Kashyap năm 2002 và Lord năm 2003. Tuy nhiên, phân tích tổng hợp này cũng không chứng minh được hiệu quả của metformin về tỉ lệ có thai khi so với giả dược.

 

Nói cách khác, sự kết hợp của metformin và CC đã cho thấy hiệu quả đối với tăng tỉ lệ rụng trứng và có thai ở BN PCOS. Mặc dù những kết quả này phù hợp với hai tổng quan trước, tuy nhiên ước lượng tỉ lệ có thai sớm thấp hơn hai tổng quan trước (Lord JM et al, 2003; Kashyap S et al, 2004). Sự khác biệt này được giải thích là do tiêu chuẩn chọn bệnh của hai tổng quan khác nhau, cả hai thực nghiệm lớn hơn những thực nghiệm trước đó.

 

Những dấu hiệu phân tích từ những nhóm nhỏ gợi ý rằng cần phải có thêm những nghiên cứu để xác định. Hiệu quả điều trị gây rụng trứng ở cả hai nhóm và hiệu quả có thai trong những nhóm so sánh metformin kết hợp CC với CC đơn thuần cao hơn đối với thực nghiệm theo dõi ngắn hơn. Hiệu quả của metformin đơn thuần hoặc kết hợp với CC có thể bị giảm đi khi thời gian theo dõi lâu hơn bởi vì BN trong nhóm chứng có thời gian dài hơn để rụng trứng tự nhiên; do đó, metformin có thể gây rụng trứng ngay sau khi dùng thuốc. Nghiên cứu của Kashyap (Kashyap S et al, 2004) cũng cho kết quả tương tự.

 

Một điều rất quan trọng trong kết quả của cả hai nghiên cứu là hiệu quả của metformin đơn thuần (so với giả dược) lớn hơn ở những phụ nữ không bị kháng CC, do đó điều trị kết hợp  có hiệu quả tốt hơn (so với CC đơn thuần) ở những phụ nữ kháng CC và béo phì. Kết quả của điều trị kết hợp là hợp lý về mặt sinh học bởi vì môi trường chuyển hóa được tạo nên bởi metformin cải thiện khả năng của buồng trứng đáp ứng với thuốc kích thích rụng trứng ở phụ nữ kháng CC hoặc béo phì. Mặc dù không thể kết luận được có nên chọn metformin đơn thuần đối với phụ nữ không kháng CC hay không và những thực nghiệm trong tương lai cần phải phân nhóm phụ nữ kháng CC, kết quả gợi ý rằng nên chọn điều trị kết hợp (metformin và CC) đối với phụ nữ bị kháng CC.

 

Những hạn chế của các nghiên cứu bắt nguồn từ sự không đồng nhất trong các nghiên cứu, đặc biệt là những nghiên cứu so sánh sự kết hợp điều trị và điều trị CC đơn thuần. Sự không đồng nhất về vị trí địa lý, không thống nhất hoặc không ghi nhận cách dùng metformin và CC, sự khác nhau về đánh giá kết quả, khác nhau về thiết kế nghiên cứu và thời gian theo dõi, bao gồm những phụ nữ với những nguyên nhân khác có thể gây hiếm muộn và ảnh hưởng của những điều trị hiếm muộn khác có thể được sử dụng của các đối tượng tham gia nghiên cứu. Vì những lí do đó khi sử dụng thang điểm để đánh giá chất lượng nghiên cứu rất khó, kết quả của từng nghiên cứ độc lập trong phân tích tổng hợp đã không được lượng giá bằng những tiêu chuẩn chất lượng. Do đó, có thể có những bất tương đồng về phương pháp luận (methodology) của các nghiên cứu làm ảnh hưởng đến kết quả của phân tích tổng hợp.

 

Tất cả nghiên cứu đều cung cấp đầy đủ về liều dùng và thời gian sử dụng metformin và CC nhưng những báo cáo về công thức, liều lượng và thời gian sử dụng thay đổi giữa các nghiên cứu, khi phân tích tổng hợp có sự đánh giá những vấn đề này.

 

Metformin sử dụng trong PCOS nên được đánh giá bằng một thực nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng phù hợp. Những kết quả từ phân tích tổng hợp mở hướng cho những nghiên cứu trong tương lai đánh giá metformin sử dụng ở phụ nữ bị PCOS, sử dụng đơn thuần hoặc kết hợp với CC, với những tiêu chí như 1) cỡ mẫu phù hợp dựa vào sự tính toán độ mạnh của phép kiểm, 2) phân loại BN theo những đặc tính và những tính chất phức tạp của PCOS (VD, đánh giá xem có kháng hay nhạy CC đáp ứng khác nhau với metformin) 

 

Sử dụng metformin trong thai kỳ

Vai trò của metformin để điều trị đái tháo đường type II đã được công nhận. Tuy nhiên, việc sử dụng để điều trị đái tháo đường type II trong thai kỳ và đái tháo đường do thai kỳ (GMD) vẫn còn được tranh luận.

 

Về mặt lý thuyết thì đây là một chọn lựa điều trị hợp lý, nhưng do thuốc qua được nhau và sự lo ngại được đặt ra là tác dụng phụ trên thai nhi. Chế độ điều trị chính của GMD vẫn là ăn kiêng, thể dục và insulin. Tuy nhiên, metformin là một điều trị hỗ trợ hoặc thay thế cho insulin và có những lợi ích nhất định như tránh tăng cân mẹ và tránh hạ đường huyết.

 

Metformin làm giảm kháng insulin qua một số cơ chế hoạt động như giảm sản xuất glucose ở gan, giảm hấp thu glucose, tăng dung nạp và tăng sử dụng glucose ngoại vi. Những tác dụng phụ nặng rất hiếm khi xảy ra. Những tác dụng thường gặp là chướng bụng, tiêu chảy, khó tiêu và buồn nôn. Nói chung, metformin là dễ dung nạp.

 

Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên, so sánh metformin và insulin điều trị GMD công bố năm 2008 (Rowan JA et al., 2008), cho thấy metformin không làm tăng biến chứng chu sinh so với insulin. Thử nghiệm này gồm 751 phụ nữ bị đái tháo đường và sử dụng liều tới 2500mg mỗi ngày. Metformin cho thấy an toàn đối với cả mẹ và thai nhi. Hiện tại những nghiên cứu theo dõi lâu dài vẫn đang thực hiện. Metformin có những ưu điểm rõ ràng do dùng dạng viên uống thuận tiện hơn nhiều so với dạng tiêm của insulin. Trong một vài năm gần đây, sử dụng metformin trong thai kỳ đã trở nên rộng rãi với những kết quả tốt (Hyer SL et al, 2009).

 

Hiệp hội đái tháo đường trong thai kỳ của Úc vẫn chưa khuyến cáo sử dụng metformin trong thai kỳ. Tuy nhiên, khuyến cáo này sẽ được cập nhật vào cuối năm 2010. Hiệp hội đái tháo đường của Anh Quốc đã khuyến cáo sử dụng metformin kết hợp hoặc thay thế insulin trong thai kỳ (London, 2008). Một số bệnh cảnh lâm sàng sau đây dẫn chứng vai trò của metformin.

 

Trường hợp 1: Một phụ nữ 32 tuổi bị PCOS và giảm dung nạp đường đã cố gắng để có thai trong 3 năm. Gần đây bà ta bắt đầu sử dụng metformin 500mg 2 lần/ngày và sau đó phát hiện đang có thai 6 tuần. Bà ta thắc mắc không biết có nên tiếp tục dùng metformin.

• Metformin đã được nghiên cứu rất nhiều trong cộng đồng phụ nữ bị PCOS, đã có rất nhiều dữ liệu an toàn cho thấy không làm tăng nguy cơ gây dị tật thai (Palomba S et al, 2009).
• Metformin làm giảm tỉ lệ sẩy thai ở phụ nữ bị PCOS (Palomba S et al, 2009).
• Metformin làm giảm sự kháng insulin và giúp rụng trứng ở phụ nữ bị PCOS (Palomba S et al, 2009).
• Kiểm soát tốt nồng độ đường huyết trong giai đoạn sớm của thai kỳ có ý nghĩa sống còn nhằm mục đích giảm nguy cơ gây dị tật thai (Palomba S et al, 2009).
• Kết luận: trong trường hợp này, metformin nên được sử dụng tiếp.

 

Trường hợp 2: Một phụ nữ 25 tuổi được sàng lọc tiểu đường trong thai kỳ ở 28 tuần và nồng độ đường huyết sau 2 giờ là 10mmol/L. Bà ta được theo dõi đường huyết trong 1 tuần và luôn luôn hơi tăng cao hơn bình thường. Bà ta được khuyên sử dụng insulin. Tuy nhiên, bà ta bị hội chứng rất sợ tiêm. Bà ta đề nghị biện pháp điều trị khác. Trong trường hợp này metformin có phải là chọn lựa hợp lý?

• Metformin là một chọn lựa hợp lý nếu người bệnh từ chối insulin (Palomba S et al, 2009).
• Người bệnh nên được tư vấn rằng có tới 50% phụ nữ cần thêm insulin để kiểm soát đường huyết (Rowan JA et al,2008).
• Người bệnh cũng nên được khẳng định rằng hiện nay đã có những dữ liệu cho thấy metformin an toàn trong thai kỳ (Rowan JA et al,2008).
• Chỉ có chống chỉ định sử dụng metformin trong thai kỳ là có thai suy dinh dưỡng trong tử cung (Hyer SL et al, 2009).

 

Trường hợp 3: Một phụ nữ 38 tuổi bị đái tháo đường type II và có thai ngoài ý muốn. Bà ta đang sử dụng metformin 1g 2 lần/ngày, perindopril 5mg mỗi ngày, atorvastatin 40mg mỗi ngày và gliclazide MR 60mg mỗi ngày. Bác sĩ tổng quát đề nghị bà ta ngưng tất cả các thuốc ngay lập tức. Điều này có phù hợp không?

• Metformin nên được tiếp tục sử dụng trong khi chờ đợi ý kiến của chuyên gia (Simmons D et al, 2004).
• Phải chú ý là bất cứ sự thay đổi nào trong điều trị đều không được ảnh hưởng đến đường huyết đang được kiểm soát ở giai đoạn sớm của thai kỳ. Ngưng dùng metformin có thể tăng nguy cơ gây dị tật thai do đường huyết cao (Simmons D et al, 2004).
• Chất ức chế ACE/Statin/Sulphonylureas nên ngưng dùng.

 

Trường hợp 4: Một phụ nữ 29 tuổi bị đái tháo đường type 2 và béo phì đã sử dụng insulin và metformin trong thai kỳ và sinh một bé trai khỏe mạnh ở 38 tuần. Bà ta muốn cho con bú nhưng sợ nguy cơ metformin.

• Liều lượng metformin trong sữa mẹ thấp hơn nhiều so với thông thường. Do đó không có bất cứ ảnh hưởng gì tới em bé (Hague WM, 2007; Glatstein MM et al, 2009).
• Đặc biệt, do cơ chế hoạt động của metformin, nên không có nguy cơ hạ đường huyết như những thuốc kích thích tiết insulin như sulphonylureas (Hague WM, 2007; Glatstein MM et al, 2009).
• Duy trì nồng độ đường huyết bình thường trong khi cho con bú là rất quan trọng để giảm nguy cơ béo phì ở trẻ em (Hague WM, 2007; Glatstein MM et al, 2009).

 

Trường hợp 5: Một phụ nữ 32 tuổi bị đái tháo đường do thai kỳ và được chỉ định chấm dứt thai kỳ ở 38 tuần nếu bà ta cần insulin. Đường huyết của bà ta cao, thai nhi to và hiện tại cần dùng liều insulin rất cao tới vài trăm đơn vị một ngày mặc dù đã nỗ lực tối đa.

• Metformin giảm sự kháng insulin, có thể giúp kiểm soát đường huyết và giảm liều insulin (Rowan JA et al,2008; Hyer SL et al, 2009).
• Có thể cần chấm dứt thai kỳ ở 38 tuần (Rowan JA et al,2008; Hyer SL et al, 2009).

 

Kết luận

 

Metformin đơn thuần cải thiện được tỉ lệ rụng trứng ở phụ nữ bị PCOS nhưng không tăng tỉ lệ có thai lâm sàng. Dựa theo những dữ liệu đã có cho thấy kết hợp điều trị (metformin và CC) cải thiện tỉ lệ rụng trứng và có thai sớm khi so sánh với nhóm dùng CC đơn thuần, đặc biệt ở những phụ nữ kháng CC và béo phì. Tuy nhiên, mối quan tâm lớn nhất của phụ nữ hiếm muộn là tỉ lệ sinh sống thì kết hợp điều trị vẫn không cải thiện được. Hiện nay vẫn còn mối quan tâm rất lớn về hội chứng này và phương pháp điều trị.

 

Mặc dù không phải là thuốc sử dụng đầu tay, nhưng metformin có một vai trò quan trọng trọng điều trị GMD và đái tháo đường type II trong thai kỳ. Các bằng chứng lâm sàng cho thấy metformin được sử dụng an toàn trong thai kỳ và thời kỳ cho con bú.

 

Tài liệu tham khảo

 

1. Awartani KA, Cheung AP. Metformin and polycystic ovary syndrome: a literature review. J Obstet Gynaecol Can 2002; 24:393–401.
2. Ben-Haroush A, Yogev Y, Fisch B. Insulin resistance and metformin in polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;115:125–33.
3. Costello MF, Eden JA. A systematic review of the reproductive system effects of metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003;79:1–13.
4. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Use of Metformine in Polycystic Ovary Syndrome. Obstet Gynecol 2008; 111: 959 – 968.
5. Glatstein MM, Djokanovic N, Garcia-Bournissen F, Finkelstein Y, Koren G. Use of hypoglycemic drugs during lactation. Canadian Family Physician 2009; 55:371-373.
6. Hague WM. Metformin in pregnancy and lactation. Aust Prescr. 2007; 30:68-9.
7. Hyer SL, Balani J, Johnson A, Shehata H. Metformin treatment forgestational diabetes. British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2009; 9; 220-225.
8. Kashyap S, Wells GA, Rosenwaks Z. Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2004;19:2474–83.
9. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, Carr BR, Diamond MP, Carson SA, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007;356: 551–66.
10. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;327:951–3.
11. Kashyap S, Wells GA, Rosenwaks Z. Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2004;19:2474–83.
12. Moll E, Bossuyt PMM, Korevaar JC, Lambalk CB, van der Veen F. Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: Randomised double blind clinical trial. BMJ 2006;332:1485–8.
13. National Institute for Health and Clinical Excellence Diabetes in Pregnancy: full guideline. London: NICE, 2008.
14. Palomba S, Falbo A, Zullo F, Orio F. Evidence-based and Potential Benefits of Metformin in Polycystic Ovary Syndrome: A Comprehensive Review. Endocrine Reviews 2009; 30(1):1-50. 
15. Pasquali R, Gambineri A. Polycystic ovary syndrome: a multifaceted disease from adolescence to adult age. Ann N Y Acad Sci 2006;1092:158–74.
16. Rowan JA, Hague WM, Gao W, et al. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:2003-15.
17. Siebert TI, Kruger TF, Steyn DW, Nosarka S. Is the addition of metformin efficacious in the treatment of clomiphene citrateresistant patients with polycystic ovary syndrome? A structured literature review. Fertil Steril 2006;86:1432–7.
18. Simmons D, Walters B, Rowan JA, McIntyre HD. Metformin therapy and diabetes in pregnancy. MJA 2004; 180: 462-464.