Trần Nguyên Hà
LIỆU PHÁP NỘI TIẾT TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ: HIỆN TẠI VÀ TƯƠNG LAI
Trước đây, liệu pháp nội tiết trong điều trị ung thư vú được hiểu là sự phá vỡ trục estrogen – thụ thể estrogen, bằng cách loại bỏ nguồn tạo ra estrogen (phẫu thuật cắt bỏ hai buồng trứng, xạ trị vào hai buồng trứng), hoặc bằng cách ức chế hay ngăn chặn sự tương tác của estrogen – thụ thể estrogen (bổ sung nội tiết), nhưng dựa trên kết quả những nghiên cứu lâm sàng trong thời gian qua thì liệu pháp nội tiết còn nhắm đến các cặp phức hợp “trục” hormone – thụ thể.
Các phức hợp này còn bao gồm các đường dẫn truyền tín hiệu thụ thể nội bào của các hormone steroid (SH-IR) khác ngoài ER, như Progesteron – PR, Androgen – AR, Retinoic acid – Retinoic acid receptor và related receptor (RAR và RXR), và cả Glucocorticoid – glucocorticoid receptor (GR). Nó còn mở rộng phạm vi sang các yếu tố tăng trưởng peptid và các thụ thể bề mặt tế bào của nó gồm: IGF – IGFR 1&2, nhóm thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR ,HER2), các yếu tố sinh mạch và thụ thể của nó (các yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, …) và các yếu tố tăng trưởng chuyên biệt khác.
Giờ đây, liệu pháp nội tiết được định nghĩa là sự điều hòa các đường dẫn truyền tín hiệu được khởi đầu bởi sự tương tác của yếu tố tăng trưởng với các thụ thể đặc hiệu của tế bào.
Mỗi “trục” kể trên đóng vai trò chủ yếu trong sự sinh ung của oncogen ung thư vú và / hoặc là sự tiến triển của bệnh.
Các khiếm khuyết di truyền dẫn đến tăng sản hoặc kích hoạt hệ thống nội tiết của tế bào kiểm soát theo hướng khác, tạo nên sự tăng trưởng không kiểm soát được.
Do đó, khi một bệnh ác tính được điều khiển bằng một trục nội tiết bất thường thì sự phá vở tiến trình này nên điều trị bằng tác nhân không độc tế bào có hoạt tính.
Liệu pháp nội tiết được sử dụng bằng hai cách: loại bỏ và bổ sung.
-Liệu pháp loại bỏ là cắt nguồn estrogen: cắt buồng trứng ở phụ nữ trước mãn kinh và tuyến thượng thận ở phụ nữ sau mãn kinh bằng phẫu thuật hoặc xạ trị hoặc bằng thuốc (chất đồng vận LHRH ở phụ nữ trước mãn kinh và chất kháng aromataz ở phụ nữ sau mãn kinh).
Hiện nay, các tác nhân kháng aromataz hoạt lực cao và đặc hiệu đang được sử dụng rộng rãi. Các kết quả nghiên cứu đã chứng tỏ hoạt tính hơn hẳn tamoxifen.
Liệu pháp bổ sung là đưa vào các tác nhân chiếm chổ estrogen trên thụ thể của nó, trong khi sự sản xuất estrogen vẫn duy trì. Các chất tương đồng với estrogen (như Diethylstilbestrol, ethyinilestradiol) và các chất tương đồng với androgen, đến nay đã được thay thế bằng chất có tác dụng tương đương nhưng độc tính thấp hơn như Triphenylethylamine tamoxifen, có hoạt tính đôi: vừa có tác động như estrogen vừa có tác động kháng estrogen. Trước đây, tamoxifen vẫn được xem như một chất kháng estrogen. Các nghiên cứu sau này đã cho thấy tamoxifen và các chất tương đồng được gọi là các tác nhân điều hoà thụ thể estrogen có chọn lọc (Selective estrogen – receptor modifiers = SERMs).
Nhóm progestins (megestrol acetate, medroxyprogesterone) và androgen – cũng đã được chứng minh là có hoạt tính chống ung thư vú, mặc dù sau đo nhóm này bị đẩy xuống vị trí hàng thứ ba hoặc thứ tư do sự ra đời của những tác nhân mới hơn, có hoạt tính và dung nạp tốt hơn. Do tác dụng ở mức độ tế bào, nên chúng cũng thuộc nhóm liệu pháp bổ sung.
Sự hiện diện của ER là cần nhưng chưa đủ cho việc dự báo đáp ứng với liệu pháp nội tiết.
Liệu pháp nội tiết hỗ trợ làm giảm tái phát khoảng hơn 40%, nhưng chỉ khoảng 50% ung thư vú di căn “giàu” ER sẽ có lợi khi điều trị nội tiết và hầu hết các ung thư vú di căn rồi sẽ đề kháng với tất cả các hình thức trị liệu nội tiết. Do đó, các yếu tố dự báo bổ sung giúp chọn lựa bệnh nhân dự đoán có thể không đáp ứng với điều trị nội tiết để thay thế bằng hóa trị.
Các yếu tố dự báo bổ sung giúp chia những bệnh nhân có ER dương tính thành nhóm đáp ứng thấp hoặc cao với điều trị nội tiết. (như nhóm HER, đặc biệt là HER-2). Nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã chỉ ra rằng: các khối bướu ER (+), HER-2 (+) ít đáp ứng với các tác nhân nội tiết do “cross – talk” giữa yếu tố tăng trưởng peptid HER và yếu tố tăng trưởng steroid ER.
Phải chăng tất cả ung thư vú đều bắt nguồn từ các tế bào gốc phụ thuộc estrogen? Hay: có hai hay là hơn hai nhóm tế bào gốc: một nhóm thì phụ thuộc estrogen, còn nhóm kia thì không? Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng hiện tại và tương lai hầu như phát triển theo hướng thứ hai: Chứng minh sự điều hòa dược lý của các chất đồng kìm hảm và đồng ức chế, hoặc các đường dẫn truyền cho yếu tố tăng trưởng steroid hay peptid, tương tác với ER, có lẻ đây là chiến lược có hiệu quả.
Thêm vào đó, việc hiểu biết ngày càng sâu về sinh học phân tử của sự kháng với trị liệu nội tiết đã dẫn tới nhiều nghiên cứu so sánh các điều trị loại bỏ (dùng các chất đối kháng LH-RH hoặc các chất ức chế aromataz) với tamoxifen, hoặc phối hợp. Có lẻ chiến lược thành công nhất nhằm cải thiện kết quả của điều trị nội tiết (cũng như bất cứ liệu pháp toàn thân nào) chính là sự can thiệp bệnh ở giai đoạn sớm.
CÁC YẾU TỐ ĐIỀU HÒA THỤ THỂ ESTROGEN CÓ CHỌN LỌC
Tác dụng đối kháng của tamoxifen với yếu tố tăng trưởng phụ thuộc estrogen bằng cách gắn với các thụ thể của estrogen (ERs) và ức chế sự tăng sinh các tế bào biểu mô vú là một trong những liệu pháp hữu hiệu trong điều trị ung thư vú. Tuy nhiên, tamoxifen lại có tác dụng đồng vận với estrogen trên một vài mô khác như xương và nội mạc tử cung, nơi mà các ER-Ligand có thể kích hoạt các gen của mô đích.
Trích Tài liệu HN Phòng chống Ung thư phụ khoa lần 04, năm 2009
