Bằng chứng lâm sàng về sự phòng và điều trị băng huyết sau sinh bằng phương pháp nội khoa

ThS. BS. Lê Quang Thanh

Bệnh viện Từ Dũ

Tóm tắt

Băng huyết sau sinh vẫn là một nguyên nhân quan trọng gây biến chứng và tử vong mẹ trên toàn thế giới. Phần lớn nghiên cứu về chủ đề này là tập trung vào nỗ lực dự phòng băng huyết sau sinh. Dữ liệu hiện nay cho thấy xử trí tích cực giai đoạn 3 của chuyển dạ có thể giảm xuất độ BHSS. Mặc dù vẫn còn tranh luận về phác đồ tối ưu để xử trí tích cực, cho đến thời điểm này oxytocin vẫn là thuốc gò tử cung được ưa chuộng sử dụng. Misoprostol có thể là một chọn lựa hợp lý khi thuốc gò tử cung đường tiêm không khả thi. Vẫn còn rất ít chứng cứ để khẳng định phác đồ tối ưu điều trị băng huyết sau sinh.

Mặc dù hầu như tất cả các bác sĩ sản khoa đều đã từng chứng kiến sự nguy hiểm của băng huyết sau sinh (BHSS), nhưng vẫn chưa có một định nghĩa thống nhất về tình trạng khẩn cấp này trên toàn cầu. Định nghĩa thông dụng nhất hiện nay về BHSS là khi mất máu hơn 500 mL nếu sinh đường âm đạo và hơn 1.000 mL nếu mổ lấy thai. Tuy nhiên, ngưỡng này không có ý nghĩa về mặt lâm sàng bởi vì có khi mất máu cấp tới 900 mL (15% thể tích máu) có thể vẫn chưa xuất hiện triệu chứng (Francois và Foley, 2007). Đồng thời, những nghiên cứu đã cho thấy rằng lượng máu mất trung bình lúc sinh rất gần với ngưỡng này (Pritchard, 1965). Hơn nữa, một số tác giả đã khẳng định sự không chính xác khi ước lượng máu mất của bác sĩ lâm sàng, đặc biệt khi mổ lấy thai (Stafford, 2008; Patel, 2006; Larsson, 2006). Huấn luyện kỹ năng ước lượng máu mất bằng phương pháp chuẩn có thể cải thiện độ chính xác (Dildy, 2004; Maslovitz, 2008). Một định nghĩa khác của BHSS là khi hematocrite giảm hơn 10% so với trước sinh. Tuy nhiên, định nghĩa này cũng có một số hạn chế do có những yếu tố có thể tác động đến mức độ chính xác của xét nghiệm, đồng thời không có nhiều ý nghĩa trong xử trí cấp cứu BHSS. Những tác giả khác gợi ý nên bỏ cách đánh giá dựa vào định lượng mà nên định nghĩa BHSS khi có mất máu gây hậu quả biểu hiện các dấu hiệu và triệu chứng của mất máu trên lâm sàng.

BHSS có thể được phân loại là nguyên phát và thứ phát. BHSS nguyên phát, thường gặp hơn, xảy ra trong vòng 24 giờ đầu sau sinh. Trong khi đó, BHSS thứ phát xảy ra sau 24 giờ nhưng trước 12 tuần sau sinh. Hậu quả quan trọng của mất máu nặng gồm choáng giảm thể tích, đông máu nội mạch lan toả, hội chứng suy hô hấp cấp và tử vong.

Sự thay đổi sinh lý trong thai kỳ

Sự thay đổi về mặt sinh lý của sản phụ trong thời kỳ mang thai đã giúp cho cơ thể thích ứng với sự mất máu lúc sinh. Sự thay đổi này bao gồm tăng thể tích huyết tương và hồng cầu, tăng những yếu tố đông máu. Hơn nữa, phần lớn sản phụ còn trẻ tuổi và khoẻ mạnh, do đó có thể chịu đựng được lượng máu mất ít mà không có thay đổi dấu hiệu sinh tồn. Trước thời điểm bắt đầu biểu hiện dấu hiệu của giảm khối lượng tuần hoàn như nhịp tim nhanh và thiểu niệu, sản phụ đã bị mất máu đáng kể. Có thể không có giảm huyết áp cho đến khi mất hơn 20% thể tích máu (Bảng 1) (Francois và Foley, 2007; ACOG Practice Bulletin No.76, 2006).

Bảng 1. Phân loại mức độ băng huyết

* Dựa trên thể tích máu là 6.000mL.

Bệnh căn học

Đờ tử cung là nguyên nhân thường gặp nhất và chiếm khoảng 80% số BHSS (Clark, 1984). Đờ tử cung cản trở sự xiết chặt những động mạch xoắn ốc trong cơ tử cung; hậu quả là động mạch tiếp tục chảy máu. Điều này dẫn tới mất máu thể tích lớn và nhanh, bởi vì vận tốc dòng máu tử cung ở thai đủ tháng trung bình là 600 mL/phút (Francois và Foley, 2007). Những yếu tố nguy cơ gây đờ tử cung gồm có chuyển dạ kéo dài, sinh thủ thuật đường âm đạo, tử cung căng quá mức, ảnh hưởng của thuốc và viêm nhau ối. Tử cung căng quá mức do thai to, đa thai hoặc đa ối. Những thuốc gây giảm trương lực cơ tử cung như nifedipine, magnesium sulfate và thuốc gây mê halogen. Nhau bất thường (nhau tiền đạo hoặc cài răng lược) và sót nhau cũng có thể gây đờ tử cung. Chấn thương gây mất máu lúc sinh gồm rách cổ tử cung hoặc thành âm đạo, đặc biệt khi sinh thủ thuật đường âm đạo hoặc vỡ tử cung. Rối loạn đông máu mắc phải do nhau bong non, thuyên tắc ối, hội chứng HELLP hoặc nhiễm trùng có thể gây BHSS kéo dài. Hiếm khi BHSS do khiếm khuyết đông máu bẩm sinh như bệnh von Willebrand. BHSS thứ phát cũng có thể do thoái biến không hoàn toàn của vị trí nhau bám.

Tử vong do BHSS

BHSS vẫn còn là nguyên nhân chính gây tử vong ở những nước chậm phát triển, chiếm khoảng 1/3 tử vong mẹ tại châu Á và châu Phi (Bảng 2) (Khan, 2006; Carroli, 2008). Ngay cả tại những nước phát triển như Hoa Kỳ, BHSS vẫn còn góp phần đáng kể gây tử vong mẹ, với xuất độ khoảng 1% tới 5%. Ước lượng khoảng 10% thai phụ sẽ bị tái phát BHSS ở thai kỳ sau (ACOG Practice Bulletin No.76, 2006). Tỉ lệ BHSS thay đổi và tuỳ thuộc vào dân số nghiên cứu. Một tổng quan gần đây về dịch tễ học BHSS báo cáo tổng xuất độ BHSS khoảng 6%. Tuy nhiên, những thực nghiệm lâm sàng cho thấy tỉ lệ BHSS cao hơn (14%). Tương tự, tỉ lệ BHSS cao hơn trong những nghiên cứu có đánh giá lượng máu mất khách quan (11%). Những người sinh đường âm đạo có xuất độ BHSS hơi cao hơn người mổ lấy thai. Hơn nữa, những nghiên cứu thực hiện ở đô thị có tỉ lệ BHSS thấp hơn ở vùng nông thôn (Carroli, 2008).

Bảng 2. Nguyên nhân của tử vong mẹ trên toàn cầu

Ở những nơi mà đa số cuộc sinh không phải ở tại cơ sở y tế, có một số yếu tố góp phần tăng tỉ lệ biến chứng và tử vong của BHSS. Phụ nữ ở những nước đang phát triển nhiều khả năng bị thiếu máu nặng trước khi sinh, có những bệnh lý kèm theo như sốt rét và hạn chế đến cơ sở y tế có khả năng điều trị do yếu tố văn hoá hoặc địa lý. Hơn nữa, ngay cả khi BN có thể đến được cơ sở y tế họ vẫn có thể gặp phải sự thiếu thốn phương tiện như sản phẩm của máu, hồi sức tích cực (Walraven, 2008). Đồng thời, nhiều loại thuốc gò tử cung có nhược điểm là cần tiêm và bảo quản đặc biệt. Do đa số tử vong vì BHSS xảy ra ở vùng chậm phát triển, do đó việc tìm kiếm một phương pháp đơn giản để hạ thấp nguy cơ BHSS và điều trị hiệu quả là một yêu cầu cấp thiết.

DỰ phòng băng huyẾt sau sinh

Xử trí tích cực so với thụ động giai đoạn 3 của chuyển dạ

Do đa số BN bị BHSS không rõ yếu tố nguy cơ, bước đầu tiên để giảm tỉ lệ biến chứng và tử vong do BHSS là cải thiện phương pháp dự phòng, trong đó xử trí tích cực giai đoạn 3 của chuyển dạ đóng vai trò quan trọng. Xử trí tích cực thường được áp dụng  nhất là xoa đáy tử cung, kéo dây rốn có kiểm soát và dùng thuốc co tử cung. Trong 2 giờ sau sinh, nên xoa đáy tử cung thường qui (ICM and FIGO, 2004; Hofmeyr, 2008). Một chọn lựa khác là xử trí thụ động hoặc sinh lý, theo cách này thì bánh nhau được sổ tự nhiên hoặc sản phụ cố gắng rặn. Những thực nghiệm đầu tiên về xử trí tích cực giai đoạn 3 của chuyển dạ được thực hiện tại những nước phát triển và đề cương nghiên cứu thay đổi theo từng cơ sở y tế. Prendiville thực hiện một thực nghiệm lớn nhất ở 1695 đối tượng (Prendiville, 1988), so sánh xử trí tích cực và thụ động. Xử trí tích cực là dùng oxytocin sau khi sổ vai trước, kẹp dây rốn sớm và kéo dây rốn có kiểm soát. Xử trí thụ động đi kèm với nguy cơ BHSS cao hơn gấp 2 lần so với xử trí tích cực (Rogers, 1998), đặc biệt có nghiên cứu cho thấy cao hơn gấp 3 lần (Prendiville, 1988).  Một tổng quan hệ thống sau đó xác định lợi ích của xử trí tích cực giai đoạn 3 của chuyển dạ, cho thấy máu mất ít hơn và nguy cơ bị BHSS do đờ tử cung thấp hơn xử trí thụ động [máu mất >500mL RR 0.38 (95% CI 0.32-0.46); 4 thực nghiệm, 6284 đối tượng]. Hơn nữa, đối tượng được xử trí tích cực 80% ít nguy cơ cần điều trị oxytocin [RR 0.20 (95% CI 0.17-0.25)] và 66% ít cần truyền máu hơn [RR 0.34 (95% CI 0.22-0.53)]. Tác dụng phụ được báo cáo của xử trí tích cực giai đoạn 3 của chuyển dạ là tăng đau, buồn nôn và nôn ói khi sử dụng ergotamine (Prendiville, 2000). Mặc dù mối quan tâm là tiêm oxytocin trước khi tróc nhau có thể ngăn cản sổ nhau, dữ liệu cho thấy tiêm oxytocin trước khi sổ nhau không làm tăng nguy cơ phải bóc nhau bằng tay. Tuy nhiên, hiệu quả của việc tiêm oxytocin sớm trên lượng mất máu vẫn chưa rõ. Jackson đã không chứng minh được sự khác nhau về tỉ lệ BHSS ở phụ nữ tiêm oxytocin ngay sau sổ thai so với tiêm oxytocin sau sổ nhau [56/745 (7.5%) so với 72/741 (9.7%), P=0.15] (Jackson và cs, 2001). Trong một thực nghiệm ở 54 đối tượng, nhóm dùng oxytocin sau sổ nhau có xuất độ BHSS thấp hơn so với nhóm dùng oxytocin sau khi sổ vai trước [0/24 (0%) so với 4/27 (14.8%), P=0.05] (Huh và cs, 2004). Chỉ một thực nghiệm nhỏ khảo sát hiệu quả của xoa đáy tử cung. Abdel-Aleem chọn ngẫu nhiên 200 đối tượng vào 2 nhóm là xoa đáy tử cung mỗi 10 phút trong 60 phút đầu tiên sau sinh và nhóm không xoa đáy. Mặc dù thực nghiệm không chứng minh sự giảm tỉ lệ BHSS [RR 0.52 (95% CI 0.16-1.67)], nhưng lượng máu mất trung bình thấp hơn ở nhóm có xoa đáy tử cung là 78mL (204mL so với 282 mL, P<0.0001) và ít cần phải dùng thêm thuốc gò tử cung [RR 0.20, (95% CI 0.08-0.50)] (Abdel-Aleem và cs, 2006). Một số lo lắng vẫn còn về vấn đề tiêm thuốc gò tử cung và nguy cơ lộn tử cung do người đỡ sinh không được huấn luyện kéo dây rốn. Hiệp hội chuyên gia sản phụ khoa quốc tế (FIGO) và hiệp hội nữ hộ sinh quốc tế (ICM) đã ra tuyên bố chung năm 2003 về việc nên thực hiện xử trí tích cực giai đoạn 3 của chuyển dạ (ICM and FIGO, 2004). Tuyên bố này được tóm lược về xử trí tích cực là gồm sử dụng thuốc gò tử cung (ưa chuộng oxytocin), kéo dây rốn có kiểm soát và xoa đáy tử cung. Đồng thời cũng tuyên bố rằng tất cả những người đỡ sinh nên có kĩ năng, kiến thức và vật dụng cần thiết để thực hiện xử trí tích cực. Tuyên bố của tổ chức y tế thế giới (WHO) về BHSS cũng khuyến cáo rằng những người đỡ sinh có kĩ năng thực hiện xử trí tích cực giai đoạn 3 của chuyển dạ cho tất cả sản phụ. Tuy nhiên, điều này không đồng nghĩa với việc ủng hộ những người đỡ sinh không đủ kĩ năng thực hiện xử trí tích cực do nguy cơ đi kèm với nó và trong trường hợp này thiếu bằng chứng về vấn đề an toàn (WHO Recommendations, 2007). Tại Hoa Kỳ, các cơ sở y tế đều áp dụng thường qui xử trí tích cực giai đoạn 3 của chuyển dạ,  mặc dù có khác nhau về thời điểm dùng thuốc gò tử cung. Do những bước chi tiết của xử trí tích cực không được đánh giá khách quan khoa học, nên vẫn chưa có phác đồ xử trí tích cực tối ưu. Một khảo sát ở những bệnh viện của châu Âu nhấn mạnh sự khác nhau về cách thực hiện xử trí tích cực giai đoạn 3 của chuyển dạ. Khảo sát cho thấy sự khác nhau trong chính sách của bệnh viện về việc chọn lựa loại thuốc và thời điểm dùng thuốc gò tử cung cũng như là thời điểm kẹp cuống rốn (Winter và cs, 2007). Bất kể phác đồ nào được sử dụng, xuất độ của BHSS vẫn thấp hơn và ít cần can thiệp hơn ở nhóm xử trí tích cực.

Oxytocin trong xử trí giai đoạn 3 của chuyển dạ

Oxytocin là thuốc gò tử cung được dùng nhiều nhất. Oxytocin tự nhiên được sản xuất ở thuỳ sau tuyến yên. Nó có khởi đầu tác dụng nhanh trong vòng 1 phút, thời gian bán huỷ ngắn và có thể dùng đường truyền tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Tại Hoa Kỳ, đường dùng oxytocin thông dụng nhất là truyền tĩnh mạch, với liều khởi đầu là 10 tới 20 IU pha trong 1000mL dung dịch tinh thể. Có thể nâng liều lên tới 80 IU pha trong 1000mL dung dịch tinh thể. Khi tiêm tĩnh mạch trực tiếp phải lưu ý bởi vì oxytocin có thể gây giảm huyết áp nặng. Ngộ độc nước có thể xảy ra khi truyền nhiều (ACOG Practice Bulletin No.76, 2006). Một tổng quan hệ thống Cochrane năm 2001 cho thấy xuất độ mất máu >500mL thấp hơn [RR 0.50 (95% CI 0.43-0.59); 7 thực nghiệm, 3000 đối tượng] và ít cần điều trị hỗ trợ gò tử cung [RR 0.50 (95% CI 0.39-0.64)] ở đối tượng được dùng oxytocin dự phòng ở giai đoạn 3 của chuyển dạ so với nhóm không dùng. Những thực nghiệm được khảo sát không giống nhau về liều dùng oxytocin (2 tới 10 IU), đường dùng (tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp), và thời điểm tiêm (trước hoặc sau sổ nhau) (Cotter và cs, 2001). Khi so sánh với ergot alkaloids không có sự khác biệt có ý nghĩa về lượng máu mất >500mL hoặc cần thêm oxytocin. Tuy nhiên, tăng huyết áp và bóc nhau bằng tay ít xảy ra ở đối tượng dùng oxytocin. Những nghiên cứu này cũng không tương đồng về cách dùng oxytocin, cũng như sử dụng ergot alkaloid khác nhau (ergometrine, methylergonovine maleate). Tác giả tìm thấy rất ít sự khác biệt giữa oxytocin và ergot alkaloids về nguy cơ BHSS [RR 0.90 (95% CI 0.70-1.16)] (Cotter và cs, 2001). Phân tích gần đây đã xác định kết luận của tổng quan Cochrane. Trong một nghiên cứu ở Nigeria của Orji, 600 phụ nữ được ngẫu nhiên dùng 10 IU oxytocin tiêm tĩnh mạch hoặc 0.25 mg ergometrine tiêm tĩnh mạch sau khi sổ vai trước. Mặc dù không có sự khác biệt về tỉ lệ BHSS ở 2 nhóm [18/303 (5.9%) so với 12/297 (4.0%), P=0.54], nhưng buồn nôn, nôn ói, nhức đầu, và tăng huyết áp xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm dùng ergometrine (Orji và cs, 2008). Trong một nghiên cứu không ngẫu nhiên của Saito, một nửa số đối tượng dùng oxytocin bị BHSS [RR 0.54 (95% CI 0.32-0.91)] và cần lập lại oxytocin [RR 0.42 (95% CI 0.19-0.91)] so với đối tượng dùng methylergometrine tiêm bắp (Saito và cs, 2007). Trong một nghiên cứu tại Nhật Bản ở 438 đối tượng, tiêm tĩnh mạch trực tiếp oxytocin giảm được nguy cơ BHSS so với tiêm tĩnh mạch  methylergometrine (OR 0.31, 95% CI  0.11-0.85) (Fujimoto và cs, 2006). Trong khi rất khó khăn để đưa ra kết luận cho những chế độ dùng thuốc khác nhau trong xử trí tích cực giai đoạn 3 chuyển dạ, dữ liệu hiện tại không chứng minh được lợi ích của ergot alkaloids hơn oxytocin. Hơn nữa, bằng chứng cho thấy tác dụng phụ của ergot nhiều hơn.

Ergot alkaloid trong xử trí giai đoạn 3 của chuyển dạ

Ergot alkaloids gây co tử cung bằng cách tăng calcium và hoạt hoá cơ trơn tử cung. Đường dùng chủ yếu là tiêm bắp, mặc dù cũng có đường uống và tĩnh mạch. Những thuốc này chống chỉ định ở BN cao huyết áp, migraine và hội chứng Raynaud. Ergot alkaloids cần được bảo quản nghiêm ngặt, nó bị phá huỷ rất nhanh khi tiếp xúc với ánh sáng, nhiệt và độ ẩm. Báo cáo tác dụng phụ gồm buồn nôn, nôn ói, ù tai, nhức đầu và tăng huyết áp (Francois và Foley, 2007; Breathnach và Geary, 2009). Một tổng quan hệ thống Cochrane so sánh ergot alkaloids với placebo. Những thực nghiệm này so sánh giữa các loại thuốc và liều dùng. Tiêm ergot alkaloid cho thấy giảm tỉ lệ BHSS [RR 0.38 (95% CI 0.21-0.69); 6 thử nghiệm, 1996 sản phụ]. Khoảng tin cậy (CI) cho tất cả những kết quả khác liên quan đến mất máu rất nhiều và không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, nhóm điều trị có tăng huyết áp [RR 2.6 (95% CI 1.03-6.57)] và nôn ói [RR 11.8 (95% CI 1.8-78.2)] (Liabsuetrakul và cs, 2007). Uống ergometrine không làm giảm BHSS so với nhóm giả dược trong một thực nghiệm gồm 367 đối tượng (De Groot và cs, 1996). Tổng quan kết luận rằng cần điều trị 19 BN để ngăn ngừa 1 trường hợp BHSS, điều này cho thấy ergot alkaloids có hiệu quả giảm BHSS so với giả dược. Như đã bàn luận ở trên, hầu hết dữ liệu cho thấy oxytocin dung nạp tốt hơn và có thể hiệu quả hơn ergot alkaloids (Liabsuetrakul và cs, 2007).

Syntometrine sản phẩm kết hợp giữa ergometrine và oxytocin, không lưu hành tại Hoa Kỳ. Lợi ích lý thuyết là kết hợp sự khởi đầu nhanh với duy trì gò tử cung liên quan đến ergotmetrine. Thuốc cho thấy có cải thiện hiệu quả hơn oxytocin. Khi so sánh với 10 IU oxytocin, syntometrine giảm xuất độ BHSS [OR 0.85 (95% CI 0.73-0.98); 4 thực nghiệm, 7493 đối tượng]. Tuy nhiên, thuốc làm tăng tác dụng phụ như tăng huyết áp [OR 2.81 (95% CI 1.17-6.73)] và nôn ói [OR 4.92 (95% CI 4.03-6.00)] được cho là do thành phần ergot của thuốc. Hơn nữa, trong trường hợp BHSS nặng, syntometrine không chứng minh được hiệu quả [OR 0.78 (95% CI 0.59-1.04)] (McDonald và cs, 2004).

Oxytocin đồng vận

Carbetocin là thuốc tổng hợp hoạt động tương tự như oxytocin và dùng đường tiêm bắp hoặc tĩnh mạch. Hoạt động khởi đầu nhanh, tác dụng phụ tương tự như oxytocin, nhưng hiệu quả kéo dài hơn. Những kết quả từ 5 thực nghiệm so sánh carbetocin với oxytocin cho thấy những đối tượng dùng oxytocin cần can thiệp điều trị thêm bằng thuốc gò và xoa đáy tử cung nhiều hơn nhóm dùng carbetocin (Attilakos và cs, 2010; Boucher và cs, 1998; Boucher và cs, 2004; Borruto và cs, 2009; Dansereau và cs, 1999). Trong 3 thực nghiệm về thuốc gò tử cung được dùng sau mổ lấy thai (820 sản phụ); đối tượng được dùng carbetocin hoặc oxytocin tiêm trực tiếp (5 IU, 2.5 IU) sau đó truyền oxytocin (Borruto và cs, 2009; Dansereau và cs, 1999; Boucher và cs, 1998), kết quả cho thấy nguy cơ BHSS thấp hơn ở nhóm dùng carbetocin (RR 0,55; 95% CI 0,31 – 0,95). 2 thử nghiệm so sánh carbetocin với truyền 10 IU oxytocin ở đối tượng sinh đường âm đạo (Attilakos và cs, 2010; Boucher và cs, 2004). Không có thực nghiệm nào cho thấy lợi ích đáng kể về lượng máu mất trung bình hoặc xuất độ của BHSS ở nhóm dùng carbetocin. 3 nghiên cứu về kết quả BHSS nặng cho thấy không có sự khác biệt giữa 2 nhóm (Askar và cs, 2011; Leung và cs, 2006; Su và cs, 2009). Một nghiên cứu cho thấy tỉ lệ đờ tử cung ở nhóm dùng oxytocin cao hơn đáng kể so với nhóm dùng carbetocin (19% so với 8%) (Del Angel-Garcia và cs, 2006).

Leung chọn ngẫu nhiên 329 đối tượng cho dùng tiêm bắp carbetocin hoặc syntometrine và nhận thấy giảm nồng độ hemoglobin 2 ngày sau sinh tương đương giữa 2 nhóm [1.4 g/dL so với 1.5 g/dL (95% CI 0.5-2.0)]. Nhóm dùng carbetocin có xuất độ BHSS thấp hơn nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê [RR 2.00 (95% CI 0.50-8.32)] (Leung và cs, 2006). Một nghiên cứu gần đây hơn thực hiện tại Malaysia  so sánh carbetocin với syntometrine sau sinh đường âm đạo ở đối tượng có ít nhất một yếu tố nguy cơ BHSS. Lượng máu mất trung bình thấp hơn khoảng 100mL ở nhóm carbetocin (244±114mL so với 343±143mL, P<0.001). Tuy nhiên, xuất độ BHSS không khác biệt giữa 2 nhóm [3/60 (5%) so với 6/60 (10%), P>0.05) (Nirmala và cs, 2009). Tất cả nghiên cứu nói chung đều cho thấy carbetocin dung nạp tốt hoặc tốt hơn những thuốc khác.

Nghiên cứu khảo sát về hiệu quả và giá thành điều trị giữa carbetocin và những thuốc gò khác. Kết quả cho thấy carbetocin có hiệu quả cao hơn và giá thành thấp hơn (Del Angel-Garcia và cs, 2006)

Tóm lại theo kết luận từ tổng quan hệ thống Cochrane 2012 bao gồm 11 thử nghiệm lâm sàng (2635 sản phụ) so sánh carbetocine và các thuốc gò tử cung khác cho thấy trong mổ lấy thai carbetocin tiêm bắp có hiệu quả giảm BHSS nặng và ít cần thêm thuốc gò tử cung so với oxytocin. So sánh giữa carbetocin và ergometrin cho thấy carbetocin giảm lượng máu mất sau sinh đường âm đạo và ít tác dụng phụ hơn. Suất độ bị tăng huyết áp sau sinh 30 phút và 60 phút thấp hơn đáng kể ở nhóm sử dụng carbetocin (Su LL và cs, 2012). 

Prostaglandins E và F trong xử trí giai đoạn 3 của chuyển dạ

Prostaglandins đóng vai trò lớn trong cơn gò tử cung; do đó prostaglandin ngoại sinh được nghiên cứu để dự phòng và điều trị BHSS. Một lượng lớn dữ liệu về dự phòng BHSS tập trung vào misoprostol, một đồng vận của prostaglandin E1. Sử dụng prostaglandins E2 và F2 alpha, đường tiêm, cũng đã được mô tả. Một phần trong tổng quan hệ thống của Cochrane, Gu¨ lmezoglu xem xét 10 thực nghiệm đánh giá việc sử dụng prostaglandins. Những thực nghiệm này tương đối nhỏ và không đưa ra được kết luận (Gu¨ lmezoglu và cs, 2007). Ví dụ như nghiên cứu của Van Selm so sánh sulprostone (prostaglandin E2) với hỗn hợp oxytocin và ergotmetrine ở phụ nữ có tiền căn mất máu >1000 mL ở lần sinh trước. Tác giả phải chấm dứt nghiên cứu sớm do nhà sản xuất đưa ra khuyến cáo nguy cơ biến chứng tim mạch khi dùng đường tiêm bắp. Trong số những đối tượng được tuyển chọn vào trước khi ngưng nghiên cứu, 44% (16/36) ở nhóm dùng oxytocin/ergotmetrine và 47% (16/33) ở nhóm sulprostone có mất máu >500mL [calculated RR 0.92 (95% CI 0.55-1.92)] (Van Selm và cs, 1995). Một thực nghiệm khác do Nellore so sánh 125 mcg prostaglandin F2a với 400 mcg misoprostol đặt vào trực tràng. Nghiên cứu này được thực hiện ở Ấn Độ, xuất độ của BHSS tương đương giữa 2 nhóm [4/60 (6.7%) so với 3/60 (5%), P=0.57], mặc dù nhóm dùng misoprostol có khuynh hướng cần thêm biện pháp hỗ trợ gò tử cung [10/60 (16.7%) so với 2/60 (3.3%), P=0.06] (Nellore và cs, 2006). Dựa vào những thực nghiệm được đưa vào tổng quan, Gu¨ lmezoglu chỉ có thể kết luận rằng tiêm prostaglandins hiệu quả hơn giả dược placebo, nhưng không chứng minh được lợi ích tốt hơn điều trị bằng thuốc gò tử cung qui ước. Báo cáo cũng cho thấy xuất độ nôn ói, tiêu chảy và đau bụng  cao hơn ở nhóm dùng prostaglandins. Cũng có báo cáo việc tiêm trực tiếp prostaglandin F2a vào cơ tử cung, nhưng không có bằng chứng nào cho thấy hiệu quả hơn đường dùng truyền thống (Catanzarite, 1990; Chou và MacKenzie, 1994).

Misoprostol phòng ngừa BHSS

Misoprostol được quan tâm nhiều trong dự phòng và điều trị BHSS bởi vì sự ổn định của thuốc với nhiệt độ và rẻ tiền. Hơn nữa, thuốc có thể dùng đường uống, ngậm dưới lưỡi, đặt âm đạo và trực tràng. Đường uống và dưới lưỡi tác dụng nhanh hơn, trong khi đường dưới lưỡi, trực tràng và âm đạo có tác dụng lâu hơn và khả dung sinh học cao hơn (Khan và cs, 2004; Khan và El-Refaey, 2003; Zieman và cs, 1997; Tang và cs, 2002; Meckstroth và cs, 2006). Đường trực tràng có tác dụng tương tự đường âm đạo, cải thiện được tác dụng phụ so với đường uống, và lưu giữ thuốc tốt hơn đường âm đạo trong khi BHSS. Tác dụng phụ của misoprostol gồm buồn nôn và nôn ói, sốt, và run, có khuynh hướng xảy ra nhiều ở nhóm dùng đường uống và ít hơn ở nhóm dùng đường trực tràng (Hofmeyr và cs, 2005). Đường dùng của misoprostol trong những nghiên cứu hiện nay thay đổi và liều lượng trong khoảng 400 mcg tới 1000 mcg (Hofmeyr và cs, 2005). Không có thực nghiệm nào so sánh trực tiếp liều lượng và đường dùng của misoprostol đối với hiệu quả phòng ngừa BHSS.

Một thực nghiệm năm 2001 về phòng ngừa BHSS của WHO thực hiện ở hơn 18,000 đối tượng so sánh 600 mcg đường uống với 10 IU oxytocin (tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp). Nhóm điều trị bằng misoprostol có nguy cơ cao mất máu ≥ 500mL hơn 40% [1793/9213 (19.5%) so với 1248/9227 (13.5%); RR 1.44 (95% CI 1.35-1.54)]; nguy cơ mất máu ≥  1000mL tăng lên tương đương [366/9264 (4.0%) so với 263/9266 (2.8%); RR 1.39 (95% CI 1.19-1.63)] (Gu¨ lmezoglu và cs, 2001). Một tổng quan hệ thống sau đó so sánh hiệu quả của prostaglandins trong dự phòng BHSS đã cho kết luận tương tự đối với hiệu quả dự phòng BHSS cao hơn ở nhóm sử dụng thuốc gò tử cung qui ước so với misoprostol. Misoprostol đường uống có nguy cơ tăng BHSS [RR 1.32 (95% CI 1.16-1.51) 16 thực nghiệm, 29042 đối tượng]. Những thực nghiệm tập trung vào đường dùng trực tràng so với thuốc gò tử cung đường tiêm cho thấy tăng tỉ lệ BHSS nặng nhưng không có ý nghĩa thống kê (RR 1.16, 95% CI 0.70-1.85, 3 thực nghiệm, 1784 đối tượng) (Villar và cs, 2002). Tuy nhiên, những thực nghiệm gần đây đã đánh giá ưu thế của oxytocin. Một nhóm nghiên cứu người Canada thực hiện một thực nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng sử dụng giả dược, theo đó những đối tượng dùng 400 mcg misoprostol đường uống hoặc 5 IU oxytocin. Họ chứng minh không có sự khác biệt về tỉ lệ đối tượng bị giảm hematocrit ≥ 10% thời điểm 24 giờ sau sinh [10/291 (3.7%) so với 11/294 (3.7%), P=0.98]. Tuy nhiên, tỉ lệ cần dùng thêm oxytocin lớn hơn ở nhóm misoprostol [159/311 (51.1%) so với 126/311 (40.5%), P=0.01]. Hơn nữa, những đối tượng dùng misoprostol có nguy cơ cao hơn bị lạnh run [21/311, (6.8%) so với 0/311 (0%), P<0.001] và sốt [39/311 (12.5%) so với 1/311 (0.3%), P<0.001) (Baskett và cs, 2007). Parsons so sánh 800 mcg misprostol đường trực tràng với 10 IU oxytocin tiêm bắp trong một thực nghiệm có nhóm chứng ở Ghana. Họ không phát hiện được sự khác nhau giữa misoprostol và oxytocin về lượng máu mất >500mL [3/217 (1.4%) so với 6/227 (2.6%), RR 0.58 (95% CI 0.25-3.86)]. Có khuynh hướng ít cần hỗ trợ gò tử cung ở nhóm misoprostol nhưng không có ý nghĩa thống kê [9/223 (4.0%) so với 19/224 (8.5%); RR 0.48 (95% CI 0.22-1.03)]. Những người dùng misoprostol có xuất độ lạnh run cao hơn [16/216 (7.4%) so với 2/213, (0.9%); RR 8.0 (95% CI 1.86-34.36)], trong khi đó không có sự khác nhau về xuất độ của sốt [8/200 (4.0%) so với 4/209 (1.9%); RR 2.09 (95% CI 0.64-6.83)] (Parsons và cs, 2007). Nasr  chọn ngẫu nhiên 514 đối tượng dùng 800 mcg misoprostol đường trực tràng hoặc 5 IU oxytocin đường tiêm tĩnh mạch. Mặc dù nhóm dùng misoprostol có xuất độ BHSS cao hơn [17/257 (6.6%) so với 12/257 (4.7%); RR 1.42 (95% CI 0.69–2.91)], sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Điều này có thể do tổng xuất độ của BHSS trong nghiên cứu thấp (5.6%), làm ảnh hưởng đến sự phát hiện khác biệt. Sự cần thiết hỗ trợ gò tử cung [6/257 (2.3%) so với 4/257 (1.6%), P=0.54] hoặc truyền máu [8/257 (3.1%) so với 4/257 (1.6%), P=0.25] không khác biệt, nhưng đối tượng trong nhóm misoprostol có xuất độ cao hơn bị sốt tạm thời [48/257 (18.7%) so với 2/257 (0.8%), P<0.001] và run [80/257 (31.1%) so với 0/257 (0%), P<0.001] (Nasr và cs, 2009). Sự khác nhau đáng chú ý khác đó là trong một số nghiên cứu gần đây hơn đã sử dụng liều oxytocin chỉ một nửa so với liều sử dụng trong một nghiên cứu lớn nhất so sánh misoprostol và oxytocin do WHO thực hiện. Đồng thời, nhiều tác giả tính cỡ mẫu nghiên cứu để chứng minh sự khác nhau về nồng độ hemoglobin trước và sau sinh, chứ không phải chứng minh sự giảm tỉ lệ BHSS. Khi so với giả dược, misoprostol giảm được xuất độ BHSS và tỉ lệ cần điều trị ở cơ sở y tế tuyến trên. Đây có thể là sự so sánh liên quan nhất, như những nơi mà BHSS dễ xảy ra là những nơi oxytocin không phải là chọn lựa điều trị thực sự ở thời điểm này. Một thực nghiệm Derman so sánh misoprostol đường uống với giả dược ở 1620 đối tượng vùng nông thôn Ấn Độ và cho thấy 47% giảm BHSS so với giả dược [52/812 (6.4%) so với 97/808 (12.0%), P<0.0001; RR 0.53 (95% CI 0.39-0.74)]. Đối tượng dùng misoprostol ít cần chuyển lên tuyến trên [4/812 (0.5%) so với 12/808 (1.5%), P=0.05] hoặc cần truyền máu [1/812 (0.1%) so với 7/808 (0.9%), P=0.04]. Giống như với những nghiên cứu khác, xuất độ của lạnh run [419 (52.2%) so với 140 (17.3%)] và sốt [34 (4.2%) so với 9 (1.1%)] lớn hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm misoprostol (Derman và cs, 2006). Đây là can thiệp có hiệu quả cao và giá thành thấp với ứng dụng rất tốt ở vùng nông thôn, ước lượng có thể tiết kiệm $115.335/10,000 cuộc sinh với phác đồ sử dụng 1000 mcg misoprostol đường trực tràng sau tất cả cuộc sinh (Bradley và cs, 2007). Những nghiên cứu so sánh misoprostol với ergot alkaloids đã cho những kết quả mâu thuẫn, nhưng cỡ mẫu nhỏ và không đồng nhất về liều lượng và đường dùng misoprostol. Những đối tượng dùng misprostol có xuất độ sốt và run cao hơn. Vimala chọn ngẫu nhiên 120 đối tượng cho dùng 200 mcg misoprostol ngậm dưới lưỡi hoặc 200 mcg methylergometrine đường tĩnh mạch. Nhóm misoprostol cho thấy khuynh hướng tăng xuất độ BHSS [2/60 (3.3%) so với 0/60 (0%), P>0.05] và cần thêm thuốc co tử cung [5/60 (8.3%) so với 3/60 (5.0%), P>0.05] nhưng những kết quả này không có ý nghĩa về mặt thống kê (Vimala và cs, 2004). Amant đánh giá liều cao misoprostol 600 mcg, đường uống so với 200 mcg methylergometrine. Một lần nữa, kết quả cho thấy nhóm dùng misoprostol bị BHSS nhiều hơn, nhưng sự khác biệt ko có ý nghĩa thống kê [7/96 (7.3%) so với 4/93 (4.3%), P=0.57; RR 1.65 (95% CI 0.50-5.45)]. Xuất độ lạnh run xảy ra gấp gần 4 lần ở nhóm dùng misoprostol [36/86 (41.9%) so với 8/94 (8.5%), P<0.001; calculated RR 3.76 (95% CI 1.83-7.73)] (Amant và cs, 1999). Prostaglandins ít hiệu quả hơn oxytocin trong dự phòng BHSS. Tuy nhiên, prostaglandins vẫn hiệu quả phòng ngừa BHSS hơn giả dược. Dùng đường trực tràng có thể giảm tác dụng phụ sốt và run mà không giảm hiệu quả của thuốc. Do đó, trong trường hợp đường tiêm không khả thi hoặc không mong muốn, sử dụng misoprostol có lẽ là chọn lựa hợp lý để xử trí tích cực giai đoạn 3 của chuyển dạ.

Điều trị BHSS: phương pháp liên hoàn

Những BN có nguy cơ bị BHSS nên được đánh giá kỹ trước hoặc trong lúc sinh. Đối với những BN nguy cơ cao BHSS nên được lưu ý kỹ. Phải chuẩn bị sẵn sàng thuốc co hồi tử cung, thiết lập đủ đường truyền tĩnh mạch và xác định có sản phẩm máu. Nhiều thành phần được mô tả điển hình trong điều trị BHSS vẫn chưa được đánh giá một cách khoa học. Xử trí đối với BHSS nguyên phát và thứ phát về cơ bản giống nhau. Một phương thức từng bước nên được thực hiện khi chảy máu nặng sau sinh. Hành động bắt đầu nên bao gồm đánh giá trương lực tử cung và thám sát tử cung để xác định có sót mô nhau hay không. Lợi ích của kháng sinh ở thời điểm bóc nhau bằng tay đã được khẳng định trong y văn. Một tổng quan hệ thống cho thấy không có những nghiên cứu chất lượng cao, và tác giả gợi ý tuân theo khuyến cáo hiện nay của WHO sử dụng một liều duy nhất ampicillin 1 g và metronidazole 500mg tĩnh mạch ở thời điểm soát lòng tử cung, hoặc có thể dùng cefazolin 1 g và metronidazole 500 mg đường truyền tĩnh mạch (Chongsomchai và cs, 2006). Chảy máu thường được cải thiện sau khi lấy hết máu cục và xoa đáy tử cung. Bàng quang đầy có thể góp phần làm đờ tử cung, nên đặt và lưu thông tiểu cho đến khi kiểm soát được chảy máu để đánh giá chính xác lượng nước tiểu.

ĐIỀU TRỊ THUỐC GÒ TỬ CUNG TRONG BHSS

Nếu đờ tử cung vẫn tiếp tục mặc dù đã xoa đáy, nên cho thêm thuốc gò tử cung. Hai nghiên cứu mô tả nhỏ đã báo cáo việc sử dụng misoprostol trong những trường hợp BHSS không đáp ứng với oxytocin, ergometrine, và một số trường hợp cả carboprost. Có 2 báo cáo sử dụng 1000 mcg misprostol đặt trực tràng có hiệu quả cầm máu 100% (14/14) và 90% (16/18) (O’Brien và cs, 1998; Abdel-Aleem và cs, 2001). Báo cáo hàng loạt ca đã cho thấy sự thành công của phương pháp rửa buồng tử cung với dung dịch prostaglandin E2 hoặc prostaglandin F2a trong trường hợp BHSS kéo dài, nhưng kỹ thuật này chưa được nghiên cứu đầy đủ (Peyser và cs, 1990; Kupferminc và cs, 1998). Mousa sau đó đã phát hiện 3 thực nghiệm đánh giá misoprostol điều trị BHSS trong tổng quan của Cochrane. Một trong những thực nghiệm này cho thấy misoprostol hiệu quả cầm máu tốt hơn oxytocin/ergotmetrine trong vòng 20 phút [RR 0.18 (95% 0.04-0.76)], nhưng chỉ gồm 64 đối tượng. Trong 2 nghiên cứu khác, misprostol cho thấy giảm đáng kể sự mất máu [RR 0.57 (95% CI 0.34-0.96); 397 phụ nữ, 2 thực nghiệm] (Mousa và cs, 2007). Vẫn chưa có đủ dữ liệu trong y văn để khuyến cáo điều trị đặc hiệu đối với BHSS thứ phát (Alexander và cs, 2002).

CHÈN TỬ CUNG

Khi chảy máu nặng không cải thiện mặc dù đã xử trí nội khoa, có thể sử dụng tạm thời biện pháp chèn tử cung. Chèn gạc trong tử cung là phương pháp chèn cơ bản nhất. Miếng gạc dài được nhúng dung dịch 5000 IU thrombin và 5mL saline chèn chặt trong buồng tử cung. Một cách chèn tử cung khác là đặt một ống thông Foley và bơm bóng bằng dung dịch saline hoặc một ống thông có bao cao su ở đầu để tăng lượng dịch bơm chèn tử cung (Maslovitz và cs, 2008). Nhược điểm của phương pháp này là làm tắc dòng chảy của máu nên có thể đánh giá sai là đã ngừng chảy máu. Do đó, rất quan trọng lưu ý vị trí của đáy tử cung ở thời điểm chèn. Nếu lần khám sau, đáy tử cung di chuyển cao hơn chứng tỏ vẫn còn chảy máu. Hơn nữa, dụng cụ bóng chèn như Sengstaken-Blakemore hoặc Bakri có sức chứa 400 tới 500mL dung dịch saline có thể được đặt trong buồng tử cung. Một lợi ích của dụng cụ này là có lỗ thông cho phép đánh giá lượng máu tiếp tục chảy. Nếu chảy máu giảm thì dụng cụ chèn tử cung được lấy ra sau 24 giờ. Hầu hết tác giả sử dụng kháng sinh phổ rộng trong thời gian lưu bóng trong tử cung. Mặc dù nhiều phương pháp chèn được mô tả trong y văn, dữ liệu về hiệu quả của nó cơ bản vẫn là những báo cáo hàng loạt ca, và không có nghiên cứu trực tiếp so sánh giữa bóng chèn với các phương pháp khác. Một thực nghiệm ngẫu nhiên rất khó thực hiện bởi vì tương đối hiếm những trường hợp cần chèn tử cung. Dabelea báo cáo thực hiện bóng chèn bằng ống Sengstaken-Blakemore và bóng Bakri ở 23 đối tượng. 20 trường hợp đã thành công, 18 trường hợp ngưng chảy máu và 2 trường hợp cần cắt tử cung. Chỉ 16/20 trường hợp được cầm máu thành công với bóng chèn, được điều trị thuốc gò tử cung vượt hơn liều dự phòng trong xử trí tích cực giai đoạn 3 của chuyển dạ (Dabelea và cs, 2007). Trong một báo cáo khác gồm 27 đối tượng dùng ống Sengstaken-Blakemore, 22 đối tượng đã ngưng chảy máu. Tất cả những đối tượng này đều được dùng thuốc gò tử cung liều tối thiểu (Doumouchtsis và cs, 2008). Doumouchstis thực hiện một tổng quan hệ thống về xử trí bảo tồn BHSS không dùng thuốc. Kết quả cho thấy trong số 162 trường hợp chèn tử cung, có 136 (84%) trường hợp thành công (Doumouchtsis và cs, 2007).

KHÂU ÉP TỬ CUNG VÀ TẮC MẠCH CHỌN LỌC

Nếu tiếp tục chảy máu mặc dù đã điều trị bảo tồn, phải mau chóng can thiệp phẫu thuật. Một số kỹ thuật ép tử cung đã được mô tả trong y văn. Kỹ thuật thường được dạy trong chương trình bác sĩ nội trú là kỹ thuật B-Lynch. Phẫu thuật viên bắt đầu khâu ở bên phải hoặc trái của đoạn dưới tử cung, vòng chỉ qua đáy tử cung và khâu vào đoạn dưới mặt sau tử cung, sau đó vòng lại qua đáy tử cung cột ở mặt trước, tạo các ‘dây nối’ ép chặt tử cung (Lynch và cs, 1997). Có thể khâu thêm các mũi ngang để tăng cường cầm máu. Nếu các mũi khâu ép tử cung không hiệu quả cầm máu, tiếp tục thực hiện thắt các mạch máu đến tử cung. Tiến hành cắt tử cung khi tất cả những nỗ lực kiểm soát chảy máu thất bại. Tắc động mạch tử cung cũng có vai trò trong xử trí BHSS. Đây là một chọn lựa hợp lý để cân nhắc ở những trung tâm có thể thực hiện kỹ thuật này, chỉ định ở những BN có huyết động học ổn định bị chảy máu liên tục. Tỉ lệ thành công là 95% tới 100% (Winogard và cs, 2008; Hansch và cs, 1999; Vegas và cs, 2006). Những báo cáo kết quả mang thai sau khâu ép và tắc mạch tử cung trong BHSS nói chung khả quan (Sentilhes và cs, 2009; Wang và Garmel, 2003; Chauleur và cs, 2008). Cũng nên tư vấn kỹ để phát hiện sớm các trường hợp từ chối truyền máu vì lý do tôn giáo. Những BN này nên được nâng nồng độ hemoglobin tối đa trước khi sinh, có thể sử dụng sắt tiêm tĩnh mạch. Họ cũng nên được tư vấn về sản phẩm máu thay thế phù hợp mà họ chấp nhận. Mặc dù vẫn có lo ngại nguy cơ về mặt lý thuyết của thuyên tắc ối khi thực hiện hồi phục tế bào và truyền máu tự thân trong thai kỳ, một số tác giả đã báo cáo sự thành công của phương pháp này mà không có biến chứng. Dựa vào dữ liệu hiện nay, đây là một chọn lựa hợp lý từ quan điểm khoa học (Sullivan và cs, 2008, Allam và cs, 2008).

Kết luận

BHSS vẫn là một vấn đề y khoa ở cả những nước phát triển và đang phát triển gây biến chứng và tử vong mẹ cao. Vẫn còn nhiều điểm chưa thể khẳng định phương pháp tối ưu để dự phòng và xử trí nội khoa BHSS. Dữ liệu tốt nhất hiện nay cho thấy nên sử dụng oxytocin trong giai đoạn 3 của chuyển dạ ở bất cứ thời điểm nào sau khi sổ vai trước. Trong trường hợp đường tiêm không phù hợp thì misoprostol là chọn lựa hợp lý. Misoprostol dùng đường trực tràng có lợi ích tương đương đường uống nhưng giảm được tác dụng phụ. Có rất ít bằng chứng khoa học để đưa ra một phác đồ điều trị nội khoa đối với BHSS, đặc biệt đối với trình tự dùng thuốc gò tử cung. Theo truyền thống, oxytocin và ergot alkaloids được sử dụng đầu tiên, prostaglandins được dùng như một trị liệu phối hợp. Hiện nay vẫn chưa có bằng chứng thuyết phục nào cho thấy nên thay đổi phác đồ này.

Tài liệu tham khảo

1. Abdel-Aleem H, El-Nashar I, Abdel-Aleem A. Management of severe postpartum hemorrhage with misoprostol. Int J Gynecol Obstet. 2001;72:75–76.
2. Abdel-Aleem H, Hofmeyr GJ, ShokryM, et al. Uterine massage and postpartum blood loss. Int J Gynecol Obstet. 2006; 93:238–239.
3. ACOG Practice Bulletin No. 76: Postpartum Hemorrhage. Obstet Gynecol. 2006; 108:1039–1047.
4. Amant F, Spitz B, Timmerman D, et al. Misoprostol compared with methylergometrine for the prevention of postpartum haemorrhage: a double-blind randomised trial. Br J Obstet Gynaecol. 1999;106: 1066–1070.
5. Alexander J, Thomas PW, Sanghera J. Treatments for secondary postpartum haemorrhage. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002;1.
6. Allam J, Cox M, Yentis S. Cell salvage in obstetrics. Int J Obstet Anesth. 2008;17: 37–45.
7. Askar AA, Ismail MT, El-Ezz AA, Rabie NH. Carbetocin versus syntometrine in the management of third stage of labor following vaginal delivery. Arc Gynecol Obstet. 2011;284(6):1359–65.
8. Attilakos G, Psaroudakis D, Ash J, Buchanan R, Winter C, Donald F, et al. Carbetocin versus oxytocin for the prevention of postpartum haemorrhage following caesarean section: the results of a double-blind randomised trial. BJOG. 2010;117(8):929–36.
9. Baskett T, Persad V, Clough H, et al. Misoprostol versus oxytocin for the reduction of postpartum blood loss. Int J Gynecol Obstet. 2007;97:2–5.
10. Borruto F, Treisser A, Comparetto C. Utilization of carbetocin for prevention of postpartum hemorrhage after cesarean section: a randomized clinical trial. Arc Gynecol Obstet 2009;280(5):707–12.
11. Boucher M, Horbay G, Griffin P, et al. Double-blind, randomized comparison of the effect of carbetocin and oxytocin on intraoperative blood loss and uterine tone of patients undergoing cesarean section. J Perinatol 1998;18:202–207.
12. Boucher M, Nimrod CA, Tawagi GF, et al. Comparison of carbetocin and oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage following vaginal delivery: a doubleblind randomized trial. J Obstet Gynaecol Can. 2004;26:481–488.
13. Bradley S, Prata N, Young-Lin N, et al. Cost-effectiveness of misoprostol to control postpartum hemorrhage in low-resource settings. Int J Gynecol and Obstet. 2007;97:52–56
14. Breathnach F, Geary M. Uterine atony: definition, prevention, nonsurgical management, and uterine tamponade. Semin Perinatol. 2009;33:82–87.
15. Carroli G, Cuesta C, Abalos E. Epidemiology of postpartum haemorrhage: a systematic review. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008;22:999–1012.
16. Catanzarite VA. Prophylactic intramyometrial carboprost tromethamine does not substantially reduce blood loss relative to intramyometrial oxytocin at routine cesarean section. Am J Perinatol 1990;7:39–42.
17. Chauleur C, Fanget C, Tourne G, Levy R, et al. Serious primary postpartum hemorrhage, arterial embolization and future fertility: a retrospective study of 46 cases. Hum Reprod. 2008; 23:1553–1559. [Epub 2008 May 6].
18. Chongsomchai C, Lumbiganon P, Laopaiboon M. Prophylactic antibiotics for manual removal of retained placenta in vaginal birth. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006;2.
19. Chou M, MacKenzie I. A prospective, double-blind, randomized comparison of prophylactic intramyometrial 15-methyl prostaglandin F2 alpha, 125 micrograms, and intravenous oxytocin, 20 units, for the control of blood loss at elective cesarean section. Am J Obstet Gynecol. 1994;171:1356–1360.
20. Clark S, Yeh S, Phelan J, et al. Emergency hysterectomy for obstetric hemorrhage. Obstet Gynecol. 1984;64:376–380.
21. Cotter AM, Ness A, Tolosa JE. Prophylactic oxytocin for the third stage of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001;4.
22. Dabelea V, Schultze P, McDuffie R. Intrauterine Balloon Tamponade in the Management of Postpartum Hemorrhage. Am J Perinatol. 2007;24:359–364.
23. Dansereau J, Joshi AK, Helewa ME, et al. Double-blind comparison of carbetocin versus oxytocin in prevention of uterine atony after cesarean section. Am J Obstet Gynecol. 1999;180:670–676.
24. De Groot A, Van Roosmalen J, Van Dongen P, et al. A placebo-controlled trial of oral ergometrine to reduce postpartum hemorrhage. Acta Obstet Gynecol Scand. 1996;75:464–468.
25. Del Angel-Garcia G, Garcia-Contreras F, Constantino-Casas P, Nevarez-Sida A, Lopez-Gonzalez N, Garcia-Constantino M, et al. Economic evaluation of carbetocin for the prevention of uterine atony in patients with risk factors in Mexico. Value in Health. 2006;9(6):A254.
26. Derman RJ, Kodkany BS, Goudar SS, et al. Oral misoprostol in preventing postpartum haemorrhage in resource-poor communities: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368:1248–1253.
27. Dildy G, Paine A, George N, et al. Estimating blood loss: can teaching significantly improve clinical estimation? Obstet Gynecol 2004;104:601–606.
28. Doumouchtsis S, Papageorghiou A, Vernier C, et al. Management of postpartum hemorrhage by uterine balloon tamponade: Prospective evaluation of effectiveness. Acta Obstet et Gynecol Scand. 2008; 87:849–855.
29. Doumouchtsis S, Papageorghiou A, Arulkumaran S. Systematic review of conservative management of postpartum hemorrhage: what to do when medical treatment fails. Obstet Gyn Surv. 2007;62: 540–547.
30. Francois K, Foley M. Antepartum and Postpartum Hemorrhage. In: Gabbe S, Niebyl J, Simpson J. Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies. 5^th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2007: 456–485.
31. Fujimoto M, Takeuchi K, Sugimoto M, et al. Prevention of postpartum hemorrhage by uterotonic agents: comparison of oxytocin and methylergometrine in the management of the third stage of labor. Acta Obstet Gynecol Scand. 2006;85:1310–1314.
32. Gu¨ lmezoglu A, Forna F, Villar J, et al. Prostaglandins for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007;3.
33. Gu¨ lmezoglu A, Villar J, Ngoc N, et al. WHO multicentre randomised trial of misoprostol in the management of the third stage of labour. Lancet. 2001;358:689–695.
34. Hansch E, Chitkara U, McAlpine J, et al. Pelvic arterial embolization for control of obstetric hemorrhage: a five-year experience. Am J Obstet Gynecol. 1999;180: 1454–1460.
35. Hofmeyr GJ, Abdel-Aleem H, Abdel-Aleem M. Uterine massage for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008; 3:CD006431.
36. Hofmeyr J, Walraven G, Gu¨ lmezoglu A, et al. Misoprostol to treat postpartum haemorrhage: a systematic review. BJOG. 2005;112:547–553.
37. Huh W, Chelmow D, Malone F. A doubleblinded randomized controlled trial of oxytocin at the beginning versus the end of the third stage of labor for prevention of postpartum hemorrhage. Gynecol Obstet Invest. 2004;58:72–76.
38. International Confederation of Midwives and International Federation of Gynaecologists and Obstetricians (FIGO). Joint Statement: management of the third stage of labour to prevent post-partum haemorrhage. Maternal and Child Health. 2004;49:76–77.
39. Jackson K, Allbert J, Schemmer G, et al. A randomized controlled trial comparing oxytocin administration before and after placental delivery in the prevention of postpartum hemorrhage. Am J Obstet Gynecol. 2001;185:873–877.
40. Khan R, El-Refaey H. Pharmacokinetics and Adverse-Effect Profile of Rectally Administered Misoprostol in the Third Stage of Labor. Obstet Gynecol. 2003; 101:968–974.
41. Khan R, El-Refaey H, Sharma S, et al. Oral, rectal, and vaginal pharmacokinetics of misoprostol. Obstet Gynecol. 2004;103:866–870.
42. Khan K, Wojdyla D, Say L, et al. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review. Lancet. 2006;367: 1066–1074.
43. Kupferminc M, Gull I, Bar-Am A, et al. Intrauterine irrigation with prostaglandin F2-alpha for management of severe postpartum hemorrhage. Acta Obstet Gynecol Scand. 1998;77:548–550.
44. Larsson C, Saltvedt S, Wiklund I, et al. Estimation of blood loss after cesarean section and vaginal delivery has low validity with a tendency to exaggeration. Acta Obstet Gynecol Scand. 2006;85: 1448–1452.
45. Leung SW, Ng PS, Wong WY, et al. A randomised trial of carbetocin versus syntometrine in the management of the third stage of labour. BJOG 2006;113: 1459–1464.
46. Liabsuetrakul T, Choobun T, Peeyananjarassri K, et al. Prophylactic use of ergot alkaloids in the third stage of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007;2.
47. Lynch C, Coker A, Lawal A, et al. The B-Lynch surgical technique for the control of massive postpartum haemorrhage: an alternative to hysterectomy? Five cases reported. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104: 372–375.
48. Maslovitz S, Barkai G, Lessing J, et al. Improved accuracy of postpartum blood loss estimation as assessed by simulation. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87: 929–934.
49. McDonald SJ, Abbott JM, Higgins SP. Prophylactic ergometrine-oxytocin versus oxytocin for the third stage of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004;1.
50. Meckstroth K, Whitaker A, Bertisch S, et al. Misoprostol administered by epithelial routes: drug absorption and uterine response. Obstet Gynecol. 2006;108:582–590.
51. Mousa HA, Alfirevic Z. Treatment for primary postpartum haemorrhage. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007;1.
52. Nasr A, Shahin A, Elsamman A, et al. Rectal misoprostol versus intravenous oxytocin for prevention of postpartum hemorrhage. Int J Gynaecol Obstet. 2009; 105:244–247.
53. Nellore V, Mittal S, Dadhwal V. Rectal misoprostol versus 15-methyl prostaglandin F2-alpha for the prevention of postpartum hemorrhage. Int J Gynecol Obstet. 2006; 94:45–46.
54. Nirmala K, Zainuddin AA, Ghani NA, et al. Carbetocin versus syntometrine in prevention of post-partum hemorrhage following vaginal delivery. J Obstet Gynaecol Res. 2009;35:48–54.
55. O’Brien P, El-Refaey H, Gordon A, et al. Rectally administered misoprostol for the treatment of postpartum hemorrhage unresponsive to oxytocine and ergometrine: a descriptive study. Obstet Gynecol. 1998;92:212–214.
56. Orji E, Agwu F, Loto O, et al. A randomized comparative study of prophylactic oxytocin versus ergometrine in the third stage of labor. Int J Gynecol Obstet. 2008;101:129–132.
57. Parsons S, Walley R, Crane J, et al. Rectal misoprostol versus oxytocin in the management of the third stage of labour. J Obstet Gynaecol Can 2007;29:711–718.
58. Patel A, Goudar S, Geller S, et al. Drape estimation versus visual assessment for estimating postpartum hemorrhage. Int J Gyn Obstet. 2006;93:220–224.
59. Peyser R, KupfermincM. Management of severe postpartum hemorrhage by intrauterine
60. irrigation with prostaglandin E2. Am J Obstet Gynecol. 1990;162:694–696.
61. Prendiville W, Elbourne D, McDonald S. Active versus expectant management in the third stage of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2000; 3.
62. Prendiville W, Harding J, Elbourne D, et al. The Bristol third stage trial: active versus physiological management of third stage of labour. BMJ. 1988:297; 1295–1300. 
63. Pritchard J. Changes in blood volume during pregnancy and delivery. Anesthesiology. 1965;26:393–399.
64. Rogers J, Wood J, McCandlish R, et al. Active versus expectant management of third stage of labour: the Hinchingbrooke randomised controlled trial. Lancet. 1998;351:693–699.
65. Saito K, Haruki A, Ishikawa H, et al. Prospective study of intramuscular ergometrine compared with intramuscular oxytocin for prevention of postpartum hemorrhage. J Obstet Gynaecol Res. 2007;33:254–258.
66. Sentilhes L, Gromez A, Trichot C, et al. Fertility after B-Lynch suture and stepwise uterine devascularization. Fertil Steril. 2009;91:934.e5–934.e9. [Epub 2008 Nov 8]
67. Stafford I, Dildy G, Clark S, et al. Visually estimated and calculated blood loss in vaginal and cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol. 2008;199:519.e1–519.e7.
68. Su LL, Chong YS, Samual M. Carbetocin for preventing postpartum haemorrhage (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012;2.CD005457
69. Sullivan I, Faulds J, Ralph C. Contamination of salvaged maternal blood by amniotic fluid and fetal red cells during elective Caesarean section. Br J Anaesth. 2008;101:225–229. [Epub 2008 May 30].
70. Tang O, Schweer H, Seyberth H, et al. Pharmacokinetics of different routes of administration of misoprostol. Hum Reprod. 2002;17:332–336.
71. Van Selm M, Kahnai H, Keirse M. Preventing the recurrence of atonic postpartum hemorrhage: a double-blind trial. Acta Obstet Gynecol Scand. 1995;14: 270–274.
72. Villar J, Gu¨ lmezoglu A, Hofmeyr J. Systematic Review of Randomized Controlled Trials of Misoprostol to Prevent Postpartum Hemorrhage. Obstet Gyn. 2002;100:1301–1312.
73. Vimala N, Mittal S, Kumar S, et al. Sublingual misoprostol versus methylergometrine
74. for active management of the third stage of labor. Int J Gynaecol Obstet. 2004;87:1–5.
75. Vegas G, Illescas T, Mun˜ oz M, et al. Selective pelvic arterial embolization in the management of obstetric hemorrhage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006;127:68–72. [Epub 2005 Oct 17].
76. Zieman M, Fong S, Benowitz N, et al. Absorption kinetics of misoprostol with oral or vaginal administration. Obstet Gynecol. 1997;90:88–92.
77. Walraven G, Wanyonyi S, Stones W. Management of post-partum hemorrhage in low-income countries. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008;22: 1013–1023.
78. Wang H, Garmel S. Successful term pregnancy after bilateral uterine artery embolization for postpartum hemorrhage. Obstet Gynecol. 2003;102:603–604.
79. WHO Recommendations for the Prevention of Postpartum Hemorrhage, 2007.
80. Winogard R. Uterine artery embolization for postpartum hemorrhage. Best Pract Res Clin Obstet Gyn. 2008;22:1119–1132.

Winter C, Macfarlane A, Deneux-Tharaux C, et al. Variations in policies for management of the third stage of labour and the immediate management of postpartum haemorrhage in Europe. BJOG. 2007;114:845–854