Các nguyên tắc lựa chọn kháng sinh theo dược động học và dược lực học

Ds. Nguyễn Thị Thúy Anh
   Khoa Dược – BV Từ Dũ
    Burke A. Cunha, MD

I. DƯỢC ĐỘNG HỌC

Dược động học của kháng sinh có liên quan đến sự phân phối thuốc trong cơ thể. Sự hấp thu và sinh khả dụng là yếu tố cần xem xét đối với thuốc có dạng uống. Đối với kháng sinh dùng đường tĩnh mạch, tốc độ truyền xác định nồng độ đỉnh trong huyết thanh. Nồng độ đỉnh giảm nhanh chóng trong pha thải trừ alpha. Tiếp  theo đến pha thải trừ beta là sự giảm nồng độ kháng sinh theo thời gian khi thuốc được đào thải. Chính pha beta quyết định thời gian bán hủy (t1/2) của thuốc, là  thời gian cần để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm còn một nữa.

Khi vào máu thuốc kết hợp với albumin, là protein có nhiều nhất trong huyết tương. Các loại kháng sinh tích lũy ở các mô khác nhau, tỷ lệ gắn kết protein  thay đổi tùy theo loại mô; nhưng điều này chưa được nghiên cứu rộng rãi.

Phức hợp thuốc - protein được vận chuyển vào hệ tuần hoàn đi khắp cơ thể. Một phần tách khỏi albumin và thâm nhập qua các màng sinh học đến vị trí nhiễm  khuẩn theo gradient nồng độ. Thuốc gắn kết với protein của mô sau khi vượt qua màng tế bào. Chỉ có dạng thuốc tự do hay thành phần không gắn kết trong huyết  thanh hoặc ở mô mới có tác dụng diệt khuẩn.

Nếu nồng độ ở mô giảm, có một lượng thuốc di chuyển từ ngăn huyết thanh  vào mô theo gradient nồng độ. Khi nồng độ xuống thấp, có hiện tượng đảo ngược gradient nồng độ và kháng sinh có thể vận chuyển trở lại vào ngăn huyết thanh cho đến khi được đào thải nếu thuốc không bị chuyển hóa tại mô.

Liều lượng và khoảng cách liều dùng được khuyến nghị dựa trên nồng độ đỉnh huyết thanh và thời gian bán hủy pha thải trừ beta. Chế độ liều dùng phù hợp dựa  trên sự phối hợp của ba yếu tố trên giúp đạt được nồng độ trị liệu tại mô đích trong khoảng thời gian định trước. 

1. Hấp thu

Một số kháng sinh được sử dụng bằng đường tĩnh mạch hay tiêm bắp do không  hấp thu qua đường uống. Kháng sinh tiêm tĩnh mạch nhanh chóng đạt được nồng độ đỉnh trong huyết thanh; kháng sinh tiêm bắp đạt nồng độ thấp hơn nhưng giữ được  nồng độ thuốc trong huyết thanh lâu hơn.

Sự hấp thu của kháng sinh dùng đường uống rất thay đổi. Thuật ngữ sinh khả  dụng diễn đạt sự hấp thu tương đối và được thể hiện bằng tỷ lệ phần trăm lượng  thuốc hấp thu. Kháng sinh có sinh khả dụng cao (lớn hơn 90%) phù hợp để chuyển đổi từ đường tiêm sang uống, bởi vì nồng độ thuốc ở huyết thanh và mô tương tự nhau. Kháng sinh có sinh khả dụng thấp (dưới 50%) được hấp thu không hoàn toàn và thường có liên quan đến các tác dụng phụ ở dạ dày ruột.

2. Thải trừ

Các kháng sinh đào thải qua gan hay thận. Phần lớn lượng thuốc trong ngăn huyết thanh được thải trừ (hay lượng thuốc còn lại sau khi đến mô đích và trở về ngăn huyết thanh). Đa số các kháng sinh đào thải qua thận và bài tiết vào nước tiểu dưới dạng thuốc có hoạt tính hoặc không, các chất chuyển hóa bất hoạt hay ít nhiều có hoạt tính. Các kháng sinh đào thải qua gan, được thải trừ vào mật và phân dưới dạng thuốc có hoạt tính hoặc không, các chất chuyển hóa bất hoạt  hay ít nhiều có hoạt tính.

Cơ chế thải trừ rất quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn đường tiểu. Các kháng sinh đào thải qua thận thường tập trung trong nước tiểu bàng quang với nồng độ cao hơn nồng độ huyết thanh. Điều này rất hữu ích về mặt trị liệu vì một số tác nhân gây bệnh có thể đề kháng với kháng sinh ở nồng độ thông thường trong  huyết thanh, nhưng vẫn nhạy cảm với nồng độ kháng sinh trong nước tiểu bàng quang. Ngược lại, các kháng sinh đào thải qua gan (ví dụ như moxifloxacin) thường không đạt đủ nồng độ trong nước tiểu. Vì vậy, nếu lựa chọn quinolone để điều trị viêm bàng quang thì ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, hay gatifloxacin nên được sử dụng thay vì moxifloxacin

3. Phân phối

Các bệnh nhiễm trùng có thể xảy ra trong máu như nhiễm trùng huyết, hoặc ở cơ quan (phổi), hoặc ở mô đích (viêm tai giữa). Khi bắt đầu kháng sinh trị liệu, chúng ta sẽ xem xét các đặc tính dược động học của thuốc sau khi chọn lựa phổ kháng khuẩn phù hợp. Các kháng sinh không có hiệu lực nếu không đến được ổ nhiễm khuẩn.

Với khoảng cách liều thích hợp nhằm đảm bảo nồng độ thuốc tại mô đích, kháng sinh lựa chọn được đưa vào cơ thể bằng đường dùng và với liều lượng tạo nồng độ cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) để có thể loại trừ các tác nhân gây nhiễm trùng. Có sự cân bằng động học giữa các yếu tố sau : 

• Nồng độ kháng sinh cao tại mô
• Gắn kết thuận nghịch với albumin huyết  thanh
• Nồng độ kháng sinh giảm khi qua màng tế  bào và mạch máu
• Khả năng thâm nhập của kháng sinh tại mô  khi có nhiễm khuẩn

* Nội dung chi tiết bài viết vui lòng bạn tải file .pdf.