Cân nhắc truyền liên tục kháng sinh Beta-Lactam ở bệnh nhân nặng bị nhiễm trùng huyết

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT), BLING III cung cấp bằng chứng việc sử dụng truyền liên tục (CI) so với truyền ngắt quãng piperacillin/tazobactam và meropenem trên bệnh nhân nặng bị nhiễm trùng huyết. Điều này được củng cố bởi một đánh giá tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp (SRMA) của 18 RCT về CI hoặc truyền kéo dài (EI) (thời gian từ 3–4 giờ) các kháng sinh beta-lactam. Thách thức hiện nay là chuyển đổi CI như một tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân nặng bị nhiễm trùng huyết. Các cân nhắc chính bao gồm các vấn đề sau:

Tính khả dụng của đường truyền

Truyền liên tục tác động đến kế hoạch điều trị đường tĩnh mạch, thường thực hiện qua đặt ống thông tĩnh mạch trung tâm (CVC), bao gồm CVC qua tĩnh mạch ngoại biên (PICC). Các cân nhắc bao gồm việc lựa chọn số lượng lumen khi đặt ống thông và khả năng truyền đồng thời CI với các liệu pháp truyền tĩnh mạch khác. Mặc dù, CVC có thể thiết kế lên đến 5 lumen, nhưng cần thận trọng khi thêm lumen để phù hợp với CI; theo các hướng dẫn thực hành lâm sàng, có bằng chứng cho thấy việc tăng số lượng lumen làm tăng nguy cơ huyết khối, nhiễm trùng và tắc nghẽn, đặc biệt là PICC, tỷ lệ ống thông trên tĩnh mạch nên nhỏ hơn 45%. Cân nhắc đến nguy cơ nhiễm trùng tăng cao do có nhiều thiết bị xâm lấn, chẳng hạn như ống thông ngoại biên.

Truyền liên tục beta-lactam cần tuân thủ các nguyên tắc của truyền tĩnh mạch, khi có sự hiện diện của các liệu pháp truyền tĩnh mạch khác. Các dịch truyền có thể truyền đồng thời phải (a) tương thích với dung môi, tỷ lệ và nồng độ của các thuốc truyền cùng, (b) truyền liên tục ở tốc độ ổn định mà không cần tiêm bolus, (c) phù hợp với tiêu chuẩn của đơn vị chăm sóc đặc biệt hoặc quốc gia. Các dịch truyền thường được xem là phù hợp bao gồm insulin hoặc dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch, bởi vì các dung dịch này không tiêm bolus. Ngược lại, các dịch truyền như thuốc an thần hoặc thuốc giảm đau, thường được tiêm bolus, hoặc các thuốc không tương thích như thiopental. Cần có các hướng dẫn tại các cơ sở y tế liệt kê các dịch truyền có thể truyền chung, cũng như các tương tác thuốc cần tránh với các nguồn dữ liệu được công nhận.

Độ ổn định của thuốc

Độ ổn định của thuốc truyền tĩnh mạch được định nghĩa khác nhau trong thực hành lâm sàng trên toàn thế giới. Tại Anh, Ủy ban Đảm bảo Chất lượng Dược phẩm của Dịch vụ Y tế Quốc gia (NHS) xác định giá trị trong khoảng từ 95–105% so với nồng độ ban đầu của hoạt chất, trong một số tài liệu khác đạt độ ổn định với giá trị trên 90%. Ở bệnh nhân nặng bị nhiễm trùng huyết, độ ổn định là cần thiết được đảm bảo từ thời điểm pha thuốc cho đến khi kết thúc quá trình truyền.

Ba nguy cơ chính liên quan đến việc sử dụng kháng sinh beta-lactam vượt quá thời gian ổn định hoạt chất tối đa được quy định bởi nhà sản xuất:

1. Độc tính: Meropenem và piperacillin/tazobactam không được biết là có bất kỳ vấn đề nào liên quan đến sản phẩm phân hủy có hại.
2. Nồng độ thuốc không tối ưu: Thử nghiệm RCT BLING ban đầu đã truyền CI của piperacillin/tazobactam hoặc meropenem trong 100ml dung dịch, truyền kéo dài trong 8 giờ và đo nồng độ huyết thanh vào ngày thứ 3 và 4, cho thấy hơn 80% đạt được nồng độ mục tiêu so với dưới 30% ở truyền ngắt quãng. Dữ liệu này cho thấy ngay cả khi độ ổn định bị giảm, khi CI vẫn duy trì được nồng độ - thời gian mong muốn.
3. Thất bại trên lâm sàng: Thử nghiệm BLING III và SRMA cung cấp bằng chứng về ưu thế về mặt lâm sàng của CI bất kể dữ liệu về độ ổn định.

Độ ổn định của piperacillin/tazobactam và meropenem là một yếu tố quan trọng để xác định cách thức triển khai CI trong thực hành lâm sàng. Độ ổn định của một thuốc bị ảnh hưởng bởi nồng độ thuốc, loại dung môi, vật liệu chứa dung dịch, nhiệt độ môi trường và thời gian. Các yếu tố này có sự liên kết với nhau - nồng độ cuối cùng có thể ổn định trong một khoảng thời gian nhất định với một dung môi, nhưng không ổn định với dung môi khác và sự thay đổi nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến cả hai.

Cân nhắc về piperacillin/tazobactam và CI

Nồng độ piperacillin/tazobactam được xem là khá ổn định. Nghiên cứu của Longuet và cộng sự cho thấy yếu tố ảnh hưởng nồng độ truyền dịch là độ nhớt, piperacillin/tazobactam ở nồng độ ổn định ít nhất 24 giờ ở nhiệt độ phòng (25°C). Giả sử chức năng thận bình thường, truyền liên tục piperacillin/tazobactam trong 24 giờ (16g/2g) thể tích tối thiểu 250 ml với tốc độ 10,4 ml/giờ.

Cân nhắc về độ ổn định của meropenem và CI

Meropenem nhạy cảm với những thay đổi về nồng độ, nhiệt độ và loại dung môi. Độ ổn định giảm đáng kể trong dung dịch glucose 5%, do đó dung dịch này không nên được sử dụng để pha chế hoặc làm dung dịch truyền CI. Dữ liệu hiện tại không đồng thuận việc truyền meropenem liên tục trong 24 giờ, do vậy nên truyền liên tục trong 6, 8 hoặc 12 giờ. Trong thử nghiệm BLING III, các đợt truyền trong 8 giờ liên tục (3 lần mỗi 24 giờ) thường được sử dụng. Với chức năng thận bình thường, truyền liên tục meropenem trong 8 giờ (1–2g) thể tích tối thiểu 50 ml với tốc độ 6,25 ml/giờ.

Bảng Dữ liệu pha chế các liều piperacillin/tazobactam và meropenem dùng cho bệnh nhân nặng bị nhiễm trùng huyết

Hàm lượng	Thể tích	Nồng độ (mg/ml)	Dung dịch pha loãng	Ứng dụng
Piperacillin/tazobactam
4g/500mg	100 ml	40/5 mg/ml	Natri Clorua 0,9% hoặc glucose 5%	Truyền 6, 8 hoặc 12 giờ, liều 4,5g tương ứng với 4 lần/ngày, 3 lần/ngày  hoặc 2 lần/ngày
4g/500mg	50 ml	80/10 mg/ml
8g/1g	100 ml	80/10 mg/ml		Truyền 12 hoặc 24 giờ, liều 4,5g tương ứng với 4 lần/ngày hoặc 2 lần/ngày
12g/1,5g	250 ml	48/6 mg/ml		Truyền 24 giờ, liều 4,5g dùng 3 lần/ngày
16g/2g	250 ml	64/8 mg/ml		Truyền 24 giờ, liều 4,5g dùng 4 lần/ngày
Meropenem
250 mg	100 ml	2,5 mg/ml	Natri Clorua 0,9% hoặc nước cất pha tiêm	Truyền 12 giờ, với 500 mg/ngày
500 mg	100 ml	5 mg/ml		Truyền 6 hoặc 12 giờ, tương đương với 2g hoặc 1g/ngày
500 mg	50 ml	10 mg/ml		Truyền 6 hoặc 12 giờ, tương đương với 2g hoặc 1g/ngày
1000 mg	100 ml	10 mg/ml		Truyền 6, 8 hoặc 12 giờ, tương ứng với 4g, 3g hoặc 2g/ngày
1000 mg	50 ml	20 mg/ml		Truyền 6, 8 hoặc 12 giờ, tương ứng với 4g, 3g hoặc 2g/ngày
2000 mg	100 ml	20 mg/ml		Truyền 8 hoặc 12 giờ, tương ứng với 6g hoặc 4g/ngày
2000 mg	50 ml	40 mg/ml		Truyền 8 giờ, với 6g/ngày

Các gợi ý lựa chọn cho piperacillin/tazobactam và meropenem dựa trên dữ liệu về độ ổn định được truyền ở nhiệt độ 25°C. Nếu được áp dụng, các nồng độ được đề xuất trong Bảng có thể được truyền qua máy bơm với phần mềm giảm lỗi liều (DERS) và cho phép các nhà sản xuất phát triển các chế phẩm sẵn sàng sử dụng.

Cuối cùng, cần cân nhắc việc luân chuyển khoa một bệnh nhân từ khu vực chăm sóc tích cực khi đang duy trì truyền liên tục. Các hướng dẫn tại các cở sở y tế, cần ghi lại thông tin về ngày bắt đầu và ngày chuyển đổi sang liều tương đương hàng ngày như truyền nhiều lần trong 30 phút, nếu CI không thể thực hiện được.

Tóm lại, độ ổn định của meropenem bị ảnh hưởng bởi nồng độ, nhiệt độ và dung môi, tuy nhiên piperacillin/tazobactam ổn định hơn và cả hai đều có thể dễ dàng sử dụng an toàn trong các tình huống lâm sàng phù hợp. Cần xây dựng các hướng dẫn với sự hợp tác của đội ngũ chuyên gia đa ngành, đưa ra các khuyến nghị về các thuốc có thể truyền thích hợp và quản lý sử dụng kháng sinh. 

Tài liệu tham khảo

Barton G, Rickard CM, Roberts JA. Continuous infusion of beta-lactam antibiotics in critically ill patients with sepsis: implementation considerations. Intensive Care Med. Published online September 23, 2024. doi:10.1007/s00134-024-07650-x. Accessed on October 1, 2024.