Cập nhật về việc sử dụng magne sulfat trong bảo vệ thần kinh thai nhi trên trẻ sinh non

DS. Huỳnh Thị Hồng Gấm (Lược dịch)
Khoa Dược- Bệnh viện Từ Dũ

TÓM TẮT

   Sử dụng Magne sulfat trên thai phụ có nguy cơ sinh non để bảo vệ thần kinh thai nhi đã chứng minh làm giảm nguy cơ bại não và rối loạn chức năng vận động thô khoảng 30-40%. Mặc dù còn nhiều tranh luận xung quanh phác đồ sử dụng Magne sulfat, như giới hạn tuổi thai, phạm vi lợi ích tiềm năng hoặc thậm chí mang đến những lợi ích khác, các bằng chứng hiện tại đủ để hỗ trợ cho việc sử dụng Magne sulfat trên thai phụ có nguy cơ sắp sinh non trước 32 tuần thai. Mục tiêu của bài viết này là mô tả lại những bằng chứng hiện tại và các khuyến cáo đương thời liên quan đến việc sử dụng Magne sulfat trong bảo vệ thần kinh thai nhi.

LỢI ÍCH CỦA MAGNE SULFAT

   Một tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Cochrane Collaboration ^[9] về sử dụng Magne sulfat trong bảo vệ thần kinh thai nhi ở 5 nghiên cứu trên 6.145 trẻ.^[10] Những nghiên cứu này không đồng nhất về tiêu chí chọn mẫu ( nguy cơ sinh non, vỡ ối sớm, tiền sản giật), tuổi thai tại thời điểm chọn mẫu và liều dùng của phác đồ. Kết quả chính như sau:

   - Tử vong ở trẻ em: Sự khác biệt không đáng kể giữa nhóm trẻ tiếp xúc với Magne sulfat và nhóm không tiếp túc: RR:1,04 (95% CI: 0,82: 1,17).

   - Bại não: Sử dụng Magne sulfat trước sinh cho thấy làm giảm bại não 32%: RR: 0,68 (95% CI: 0,54: 0,87).  Số thai phụ cần điều trị (number needed to treat) để phòng ngừa một trường hợp bại não là 63 (95% CI: 39: 172).

   - Rối loạn chức năng vận động thô: Nghiên cứu cho thấy giảm đáng kể: RR: 0,61 (95% CI: 0,44: 0,85).

   Các bằng chứng hiện tại sẵn có đều đủ cho thấy Magne sulfat bảo vệ thần kinh thai nhi vì có thể có tác dụng có lợi bằng cách giảm nguy cơ bại não và rối loạn chức năng vận động thô dài hạn khoảng 30-40%. Ngoài ra, một nghiên cứu đoàn hệ theo dõi 6 năm của ACTOMgSO₄ (Australasian Collaborative. Trial of Magnesium Sulfate) vừa xuất bản,^[11] là nghiên cứu theo dõi lâu dài nhất đã được thông báo.^[12] Các theo dõi không cho thấy sự khác biệt về  thần kinh, nhận thức, hành vi, sự phát triển hay thành tích trong dân số nghiên cứu ở trường học giữa nhóm đối tượng đã được sử dụng Magne sulgat và nhóm không sử dụng. Những kết quả tương tự đã được quan sát trong một nghiên cứu theo dõi dài hạn của Pháp PREMAG (Magnesium sulfate given before very- preterm birth to protect infant brain)^[13]. Tuy nhiên, vẫn còn chưa biết là liệu có thiếu lợi ích lâu dài vì theo dõi bệnh nhân không đầy đủ, làm giảm sức mạnh (power) của nghiên cứu, hoặc bởi vì sự phát triển của nhận thức còn bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố môi trường mà không thể đo lường được. Đáng ghi nhận là không có nghiên cứu nào trong số hai nghiên cứu này tìm được bằng chứng về tác dụng gây hại khi theo dõi dài hạn, gợi ý rằng tác dụng có lợi ở 2 năm không bị giới hạn bởi những tác dụng gây hại tiếp theo. ^[14] Mặc dù vậy, cần thêm nghiên cứu để đạt số cỡ mẫu thích hợp.

CƠ CHẾ BẢO VỆ THẦN KINH

     Người ta tin rằng bại não là kết quả của việc tổn thương thần kinh thứ phát do viêm, thiếu o-xy, bị kích động hoặc o-xy hóa các gốc tự do. ^[1]Mặc dù cơ chế chính xác của Magne sulfat trong bảo vệ sự phát triển của não vẫn chưa rõ, tồn tại các giả thuyết khác nhau như sau:^[1]

   - Ổn định huyết động

   - Phòng ngừa tổn thương kích động và ổn định nơ ron.

   - Tính chất chống o-xy hóa

   - Tính chất kháng viêm

CHỈ ĐỊNH MAGNE SULFAT TRONG BẢO VỆ THẦN KINH

   Chỉ định Magne sulfat để bảo vệ thần kinh trong những trường hợp sắp sinh non, cho cả thai phụ đơn thai và đa thai trước 32 tuần thai. Trong trường hợp này, sắp sinh được định nghĩa là khả năng sinh cao vì sự hiện diện chuyển dạ với sự mở cổ tử cung > 4cm, kèm theo hoặc không kèm theo vỡ màng ối hoặc đã có dự kiến chỉ định sinh non vì mẹ hoặc con.

   Các nghiên cứu đã công bố thì không đồng nhất, không có sự đồng thuận về giới hạn tuổi thai trong chỉ định Magne sulfat và các nước khác nhau có quy trình (protocol) khác nhau. Dưới đây là các bằng chứng trong các hướng dẫn đã được công bố. Hướng dẫn của Binational Clinical Practice ofAustralia and New Zeland^[16] and the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists ^[5] giới hạn ở 30 tuần thai, trong khi hướng dẫn của Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada ^[17], the Society of Maternal-Fetal Medicine of the United States^[17] và các khuyến cáo trên quản lý thai kỳ và sơ sinh của Bộ y tế Argentina là giới hạn ở 32 tuần.^[15]

   Một nghiên cứu hiện thời của Canada cũng đã chứng minh rằng sử dụng Magne sulfat trước 32 tuần thai trên thai kỳ có nguy cơ sắp sinh non có thể là một chiến lược về chi phí- hiệu quả, vì phòng ngừa được một trường hợp bại não là tiết kiệm được khoảng 1,5 triệu đôla.

   Còn nhiều tranh luận về chiến lược chi phí- hiệu quả ở tuổi thai muộn hơn, vì nguy cơ bại não giảm khi tuổi thai tăng, và kết quả là số thai phụ cần điều trị để phòng ngừa bại não cũng tăng. Ngoài ra, phần lớn các nghiên cứu được thực hiện trên thai kỳ trước 33 tuần.

 Đến 34 tuần thai?

   Mặc dù ở Úc, chỉ định bảo vệ thần kinh đến 30 tuần thai, hiện tại có một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm với tên gọi là MAGENTA (Magnesium sulphate at 30 to 34weeks’ gestational Age: Neuroprotection Trial) được dẫn đầu bởi Trường đại học Adelaide, sẽ so sánh việc sử dụng Magne sulfat giữa 30 và 34 tuần thai so với placebo. ^[19] Giả thuyết chính là sử dụng Magne sulfat trên thai phụ có nguy cơ sắp sinh tại tuổi thai này sẽ giảm tỷ lệ tử vong hoặc bại não lúc 2 tuổi hiệu chỉnh.

 Sau 37 tuần thai?

   Hơn 50% các trường hợp bại não xảy ra trong nhóm trẻ sinh đủ tháng. ^[6,20] Vì lý do này, một câu hỏi được đặt ra là liệu Magne sulfat có vai trò trong bảo vệ thần kinh trên thai kỳ đủ tháng, có nguy cơ bại não cao như thai chậm tăng trưởng trong tử cung hay viêm màng ối.

   Một Tổng quan Cochrane đã phân tích các nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh việc sử dụng Magne sulfat trên thai kỳ đủ tháng so với placebo ( một nghiên cứu trên 135 thai phụ tiền sản giật mức nhẹ), và đã tìm thấy sự khác biệt không đáng kể về điểm số Apgar tại thời điểm 5 phút hoặc tuổi thai lúc sinh, các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng dẫn đến việc ngưng điều trị, hoặc tỷ lệ băng huyết sau sinh và mổ lấy thai.

   Các tác giả đã kết luận rằng chưa đủ bằng chứng hỗ trợ cho an toàn và hiệu quả của việc sử dụng Magne sulfat trong bảo vệ thần kinh trên thai kỳ đủ tháng và cần thêm các nghiên cứu xa hơn. Tóm lại, hiện tại chưa có bằng chứng hỗ trợ cho việc sử dụng Magne sulfat cho bảo vệ thần kinh trên thai kỳ đủ tháng. 

CHỐNG CHỈ ĐỊNH MAGNE SULFAT TRONG BẢO VỆ THẦN KINH

   Những chống chỉ định của thuốc này trong bảo vệ thần kinh tương tự như trong phòng ngừa sản giật: quá mẫn với Magne sulfat, nhược cơ, bệnh gan nặng, dị tật thai nhi hoặc bất thường về di truyền ít được hưởng lợi ích. Trong các trường hợp suy thận, nên giảm liều và theo dõi mức Magne trong máu.

Phác đồ sử dụng:

   Liệu trình sử dụng Magne sulfat trong bảo vệ thần kinh khác nhau giữa các nghiên cứu. Trong tất cả các nghiên cứu, liều tấn công đều là 4-6g, nhưng không phải trong tất cả nghiên cứu đều có liều duy trì.Trong các nghiên cứu, liều dùng dao động từ 1g/ h đến 3g/ h. Liều khuyến cáo của Bộ y tế Argentina như sau:

   - Liều tấn công: 4 g, truyền tĩnh mạch hơn 30 phút

   - Liều duy trì:  1g/ h, truyền tĩnh mạch

   - Nên ngừng sử dụng Magne sulfat khi sắp sinh, khi sẽ sinh trong thời gian không xa, hoặc sau 24 giờ kể từ liều khởi đầu. ^[15]

   ^- Nếu ngừng điều trị và sau đó, đến lượt sắp sinh lần nữa, không khuyến cáo một đợt điều trị Magne sulfat mới.^[15]

   Đối với trẻ sinh non theo lịch trình ( ví dụ thai chậm tăng trưởng trong tử cung nặng, tiền sản giật nặng), lý tưởng nhất là truyền Magne sulfat ít nhất 4 giờ trước sinh. Một phân tích thứ cấp gần đây của một nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm đánh giá mối liên quan giữa khoảng thời gian truyền Magne sulfat ( < 12 giờ, từ 12- 18 giờ, > 18 giờ) và các tác dụng không mong muốn trên trẻ sơ sinh, ví dụ như tử vong thai nhi và tử vong sơ sinh, bại não,  đã tìm thấy sự khác biệt không đáng kể. Do đó, khoảng thời gian tối ưu sử dụng Magne sulfat vẫn chưa rõ.^[21]

   Nếu các tình huống lâm sàng bắt buộc phải chấm dứt thai kỳ vì lý do mẹ hoặc con, khuyến cáo là không nên trì hoãn sinh để hoàn thành truyền Magne sulfat.^[15]

THEO DÕI MẸ

   Mặc dù Magne sulfat thường được sử dụng trong sản khoa, yêu cầu phải cẩn trọng, trong đó bao gồm theo dõi huyết áp mẹ, nhịp tim, nhịp thở, gân sâu (bánh chè), phản xạ, bài tiết. Không chỉ định xét nghiệm Magne trong máu thường quy; chỉ những trường hợp suy thận nên xét nghiệm. Các tác dụng không mong muốn trên mẹ phụ thuộc liều dùng,  ngừng tim chỉ xảy ra nếu mức độ Magne sulfat đạt đến một ngưỡng nào đó do không tuân thủ việc chỉ định và chống chỉ định thuốc này.

   Trong trường hợp xảy ra tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, nên chuẩn bị sẵn 1 ống Calci gluconat 10 mg truyền bolus chậm.

KẾT LUẬN

   Sử dụng Magne sulfat để bảo vệ thần kinh trong các trường hợp sắp sinh non trước 32 tuần có thể giảm nguy cơ bại não và rối loạn chức năng vận động thô khoảng 30-40%.

   Mặc dù vẫn còn nhiều tranh luận liên quan đến cơ chế tác dụng, phác đồ sử dụng, giới hạn tuổi thai chỉ định, phạm vi của lợi ích mang lại, và ngay cả lợi ích lâu dài, các bằng chứng hiện tại đủ hỗ trợ cho việc sử dụng Magne sulfat trong quản lý thai kỳ có nguy cơ sắp sinh non.

   Trước hết, hiệu quả của thuốc không ở nguyên nhân gây ra sinh non. Trên thai phụ sinh non và vỡ ối sớm thường gặp trong những nghiên cứu này, việc sử dụng  Magne sulfat cho kết quả tương tự trên cả hai nhóm. Thứ hai, không giống như Corticosteroids, nên sử dụng ít nhất 24 giờ trước sinh để đạt được hiệu quả tối ưu, khoảng thời gian sử dụng Magne sulfat là ngắn hơn. Ngoài ra, các nhà sản khoa cũng đã quen với việc sử dụng thuốc này vì thuốc có trong phác đồ cho bệnh nhân có nguy cơ sản giật.

   Các tác động của chiến lược này, bảo vệ thần kinh với Magne sulfat, sẽ phụ thuộc vào mức tuân thủ và phù hợp của  can thiệp của nhân viên y tế chăm sóc sơ sinh tại bệnh viện, bao gồm các bác sĩ sản khoa, bác sĩ sơ sinh, điều dưỡng và y tá, cũng như việc sử dụng Corticosteroid trên mẹ.

 

Nguồn

Update on the use of magnesium sulphate for fetal neuroprotection in preterm birth. César Hernán Meller, M.D., Gustavo Izbizky, M.D., and Lucas Otaño, M.D. Arch Argent Pediatr 2015;113(4):345-351

Tài liệu tham khảo

1. Costantine MM, Drever N. Antenatal Exposure to Magnesium Sulfate and Neuroprotection in Preterm Infants.Obstet Gynecol Clin N Am 2011;38(2):351-66.

2. Rosenbaum P, Paneth N, Leviton A, Goldstein M, et al. A report: the definition and classification of cerebral palsy April 2006. Dev Med Child Neurol Suppl 2007;109:8-14.

3. Magee L, Sawchuck D, Synnes A, von Dadelszen P. SOGC Clinical Practice Guideline. Magnesium sulphate for fetal neuroprotection. J Obstet Gynaecol Can 2011;33(5):516-29.

4. Lisonkova S, Sabr Y, Butler B, Joseph K. International comparisons of preterm birth: higher rates of late preterm birth are associated with lower rates of stillbirth and neonatal death. BJOG 2012;119(13):1630-9.

5. Royal College of Obstetricians & Gynaecologists.Magnesium sulphate to prevent cerebral palsy following preterm birth. RCOG Scientific Impact Paper 29, 2011.[Available at:https://www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/scientific-impact-papers/sip_29. pdf]. [Accessed on: February 19, 2015].

6. Nguyen TM, Crowther CA, Wilkinson D, Bain E. Magnesium sulphate for women at term for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2013;28;2:CD009395.

7. Martin JA, Hamilton BE, Osterman MJK. Three decades of twin births in the United States, 1980-2009. NCHS Data Brief 2012;(80):1-8.

8. Nelson KB, Grether JK. Can magnesium sulfate reduce the risk of cerebral palsy in very low birth weight infants? Pediatrics 1995;95(2):263-9.

9. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, Marret S, Rouse D. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD004661.

10. The AMICABLE Group. Antenatal magnesium individual participant data international collaboration: assessing the benefits for babies using the best level of evidence (AMICABLE). Syst Rev 2012;1:21.

11. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW, Haslam RR. Effect of magnesium sulfate given for neuroprotection before preterm birth-a randomized controlled trial. JAMA 2003;290(20):2669-76.

12. Doyle LW, Anderson PJ, Haslam R, Lee KJ, et al. Schoolage outcomes of very preterm infants after antenatal treatment with magnesium sulfate vs placebo. JAMA 2014;312(11):1105-13.

13. Chollat C, Enser M, Houivet E, Provost D, et al. Schoolage outcomes following a randomized controlled trial of magnesium sulfate for neuroprotection of preterm infants. J Pediatr 2014;165(2):398-400.e3.

14. Marret S, Bénichou J. Antenatal magnesium sulfate and outcomes for school-aged children. JAMA 2015;313(3):306.

15. Argentina. Ministerio de Salud. Recomendaciones para el manejo del embarazo y el recién nacido en los límites de la viabilidad. Dirección Nacional de Maternidad e Infancia Buenos Aires, 2014. Available at: http://www.msal.gov.ar/images/stories/bes/graficos/0000000513cnt-viabilidad.pdf. [Accessed on: February 19, 2015].

16. Antenatal Magnesium Sulphate for Neuroprotection Guideline Development Panel. Antenatal magnesium sulphate prior to preterm birth for neuroprotection of the fetus, infant and child: National clinical practice guidelines. Adelaide: The University of Adelaide,2010.Available at:http://www.adelaide.edu.au/arch/antenatal Magnesium Sulphate Guidlines.pdf. [Accessed on: February 19, 2015].

17. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice; Society for Maternal-Fetal Medicine. Committee Opinion No. 455: Magnesium sulfate before anticipated preterm birth for neuroprotection. Obstet Gynecol 2010 Mar;115(3):669-71.

18. Bickford C, Magee LA, Mitton C, Kruse M, et al. Magnesium sulphate for fetal neuroprotection: a cost-effectiveness analysis. BMC Health Serv Res 2013,13:527.

19. Crowther CA, Middleton PF, Wilkinson D, Ashwood P, et al. Magnesium sulphate at 30 to 34 weeks’ gestational age: neuroprotection trial (MAGENTA)--study protocol. BMC Pregnancy Childbirth 2013;13:91.

20. Salmeen KE, Jelin AC, Thiet MP. Perinatal neuroprotection.F1000Prime Rep 2014;6:6.

21. McPherson JA, Rouse DJ, Grobman WA, Palatnik A, Stamilio DM. Association of duration of neuroprotective magnesium sulfate infusion with neonatal and maternal outcomes. Obstet Gynecol 2014;124(4):749-55.

22. Rouse DJ, Hirtz DG, Thom EA, Varner MW, et al. A Randomized trial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy. New Engl J Med 2008;359(9):895-905.

23. Conde-Agudelo A, Romero R. Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks’ gestation: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2009 Jun;200(6):595-609.

24. Bain ES, Middleton PF, Yelland LN, Ashwood PJ, Crowther CA. Maternal adverse effects with different loading infusion rates of antenatal magnesium sulphate for preterm fetal neuroprotection: the IRIS randomised trial. BJOG 2014;121(5):595–603.

25. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice Society for Maternal-Fetal Medicine. Committee Opinion No 573: Magnesium sulfate use in obstetrics. Obstet Gynecol 2013;122(3):727-8.

26. Mittendorf R, Dambrosia J, Pryde PG, Lee KS, et al. Association between the use of antenatal magnesium sulfate in preterm labor and adverse health outcomes in infants. Am J Obstet Gynecol 2002;186(6):1111-8.

27. Marret S, Marpeau L, Bénichou J. Benefit of magnesium sulfate given before very preterm birth to protect infant brain. Pediatrics 2008;121(1):225-6.

28. Magpie Trial Follow-Up Study Collaborative Group. The Magpie trial: a randomised trial comparing magnesium sulphate with placebo for pre-eclampsia. Outcome for children at 18 months. BJOG 2007;114(3):289-99.