Dị ứng kháng sinh cập nhật 2015

Ds. Đặng Thị Thuận Thảo
Khoa Dược - BV Từ Dũ

I. Kháng sinh nhóm Beta-Lactam

Kháng sinh nhóm β-lactam là một trong các nhóm thuốc phổ biến nhất liên quan đến các phản ứng dị ứng thuốc, được chia thành 4 phân nhóm bao gồm Penicillin, Cephalosporin, Monobactam, Carbapenem

Bốn phân nhóm đều có vòng β-lactam, và nếu vòng này khép lại thành vòng thiazolidine thì kháng sinh được phân loại thuộc Penicillin. Penicillin bao gồm piperacillin và các penicillin chống lại vi khuẩn staphylococcal.

Cephalosporin có vòng thiazolidine được thay thế bằng chuỗi dihydrothiazine trong nhân. Ngoài ra, Penicillin chỉ có một chuỗi bên (nhóm R1 ở vị trí số 6) trong khi Cephalosporin có hai chuỗi bên (R1 và R2 tại vị trí 3 và 7 tương ứng).

Monobactams chứa một cấu trúc đơn vòng.

Carbapenem hiện nay chỉ có 3 kháng sinh (imipenem, meropenem và ertapenem) với cấu  trúc hơi giống penicillin, gồm 1 vòng beta-lactam hình vuông nối kết với 1 vòng 5 cạnh, nhưng khác với penicillin ở chỗ nguyên tố lưu huỳnh  thay bằng gốc methylen và có  thêm 1 dấu nối đôi. Hai gốc  thay thế R1 và R2 đều nằm trên vòng 5 cạnh.

Cơ chế tác động của kháng sinh nhóm β-lactam theo cơ chế hapten:

Thuốc (ví dụ: penicillins) liên kết đồng hoá trị với các phân tử là các protein liên kết tế bào (cầu nối tế bào) hoặc phân tử hòa tan hoặc phân tử phù hợp (MHC) của tế bào trình diện kháng nguyên (APC). Những thuốc liên kết với những protein hoà tan sẽ được tế bào APC xử lý và trình diện các quyết định kháng nguyên lên bề mặt tế bào trong sự liên kết với phức hợp phù hợp tổ chức, hậu quả là phát sinh phản ứng dị ứng trên lâm sàng

1. Penicillin

Dịch tễ học 

Phản ứng dị ứng penicillin chiếm từ 10% đến 15% số bệnh nhân nhập viện, nhưng việc sử dụng kháng sinh không tối ưu sẽ làm tăng đề kháng kháng sinh và tăng chi phí chăm sóc sức khỏe bệnh nhân. Phản ứng dị ứng penicillin trước đây cho rằng là phản ứng qua trung gian IgE, tuy nhiên lý thuyết này trong vòng 10 năm gần đây đã không còn đủ mạnh.

Cơ chế

Kháng nguyên gây ra phản ứng dị ứng Penicillin bắt nguồn từ vòng β-lactam, ví dụ như benzylpenicillin, Penicillin G (chiếm 95%). Ngoài ra, các chuỗi bên R1 cũng được công nhận là yếu tố quyết định kháng nguyên trong trường hợp một số phản ứng dị ứng liên quan đến aminopenicillins trên những bệnh nhân có tiền căn dị ứng với amoxicillin hoặc ampicillin.

Các biểu hiện lâm sàng

Phản ứng dị ứng Penicillin có thể là phản ứng tăng cường hệ thống miễn dịch của cơ thể với một kháng nguyên có liên quan đến một kháng nguyên trước đây gặp phải để hình thành IgE hoặc là phản ứng chậm qua trung gian tế bào T. Triệu chứng phát ban, dát sẩn xuất hiện với tần suất 2% đến 3% trong quá trình điều trị, tuy nhiên các phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở da cũng có thể xuất hiện. Amoxicillin là thuốc sử dụng phổ biến nhất và thường gặp phản ứng dị ứng tức thời hoặc ngay sau đó.

Chẩn đoán

Test da với Penicillin là một công cụ chẩn đoán tuyệt vời. Trước đây cho rằng có một mối tương quan kém với kết quả test da. Test da có giá trị tiên đoán âm tính với benzylpenicillin và penicillin G là khoảng 97%, nhưng theo hướng dẫn hiện nay, cơ hội sử dụng thuốc cho bệnh nhân đòi hỏi thực hiện test da để xác định về việc có xuất hiện phản ứng dị ứng thuốc. Tuy nhiên, test da chủ yếu chỉ cho phản ứng tức thời. Test da với Peniciline thường để xác định những phản ứng dị ứng chậm trước đó vì tiền căn dị ứng của bệnh nhân thường không rõ ràng và điều quan trọng là loại trừ sự xuất hiện kháng thể IgE của Penicillin.

Các nghiên cứu đã chứng minh tính an toàn khi sử dụng thuốc uống trên những bệnh nhân đã có tiền sử dị ứng thuốc không đe dọa tính mạng (như phát ban). Sốc phản vệ với Penicillin gây tử vong là hiếm trên phần lớn bệnh nhân mà không có tiền căn dị ứng thuốc trước đó. Do vậy, nên làm test da với với Penicillin ít nhất sau 6 tuần xuất hiện phản ứng dị ứng (đặc biệt trong trường hợp phản vệ) do có thể có giá trị tiên đoán âm tính giả khi thực hiện test da.

Điều quan trọng là cần lưu ý rằng test da với Penicilin không có giá trị trong hội chứng Stevens-Johnson

Giải mẫn cảm

Bệnh nhân có test da dương tính với Penicillin da nên được chỉ định thuốc khác thay thế. Trong trường hợp không có kháng sinh khác thay thế, thì có thể thực hiện giải mẫn cảm. Giải mẫn cảm với Penicillin thường là thành công, mặc dù có 30% bệnh nhân có xu hướng xuất hiện các phản ứng dị ứng da nhẹ như nổi mề đay.

2. Cephalosporin

Cơ chế

Phản ứng dị ứng với Cephalosporin có thể xảy ra do sự nhạy cảm với yếu tố quyết định kháng nguyên được chia sẻ với Penicillin hoặc thông qua hapten của Cephalosporin. Cephalosporin có sự phân mảnh rộng ở vòng dihydrothiazine hình thành một số lượng lớn các sản phẩm thoái hóa, do vậy rất khó biết về yếu tố quyết định kháng nguyên của nó. Tuy nhiên, các chuỗi bên của β-lactam và vòng R1 được cho là góp phần quyết định kháng nguyên.

Các biểu hiện lâm sàng

Phần lớn các phản ứng dị ứng với Cephalosporin thường là phát ban chậm, nhưng cơ chế dị ứng qua trung gian IgE nên có thể xuất hiện mề đay và sốc phản vệ.

Chẩn đoán

Test da nên được thực hiện khi sử dụng Cephalosporin và Penicillin với các thuốc nghi ngờ dị ứng. Thử nghiệm với nồng độ 2 mg/ml được sử dụng để xác định phản ứng dị ứng qua trung gian IgE, mặc dù độ nhạy dao động từ 30,7% đến 72% trong các nghiên cứu khác nhau và độ đặc hiệu của thử nghiệm này không được xác định. Test da với Cephalosporin ít có giá trị trong việc xác định tiền sử phản ứng chậm với các Cephalosporin. Mặc dù test trong da được sử dụng, tỷ lệ chung về sự nhạy cảm rất thấp (~ 5%).

Giống như bệnh nhân có tiền sử dị ứng Penicillin, nhiều bệnh nhân có tiền sử dị ứng Cephalosporin vẫn có thể sử dụng được kháng sinh nhóm Cephalosporin. Chính vì vậy, vẫn có thể chỉ định kháng sinh nhóm Cephalosporin trên những bệnh nhân được đánh giá có nguy cơ dị ứng thấp với Cephalosporin trước đây.

Giải mẫn cảm

Giải mẫn cảm với các Cephalosporin nên được cân nhắc vì cơ chế phản ứng dị ứng qua trung gian IgE. Hiện tại, đã thực hiện giải mẫn cảm thành công với cefotaxime và cefazidime mà không có tác dụng phụ.

 

3. Carbapenem

Phân nhóm Carbapenems bao gồm imipenem-cilastatin, meropenem, doripenem, và ertapenem, với tỷ lệ phản ứng dị ứng ít hơn 3%. Test da chưa được nghiên cứu trong trường hợp dị ứng với Carbapenem, do vậy giá trị tiên đoán âm tính chưa được biết rõ. Thực hiện giải mẫn cảm thành công với imipenem và meropenem đã được mô tả, chủ yếu là các báo cáo trường hợp.

4. Monobactam

Aztreonam ít gây phản ứng miễn dịch hơn so với kháng sinh β-lactam khác. Thuốc này được lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân nhạy cảm với kháng sinh β-lactam khác.

II. Phản ứng dị ứng chéo giữa các Beta-Lactam

Hầu hết các nghiên cứu gần đây mô tả tỷ lệ xuất hiện phản ứng chéo thấp hơn so với các tài liệu trước đây. Trong hầu hết các trường hợp, test da dương tính gợi ý khả năng có phản ứng chéo giữa Penicillin hoặc Cephalosporin nhưng có thể không có phản ứng dị ứng trên lâm sàng. Ngoài ra, dị ứng Penicillin có thể dẫn đến nguy cơ dị ứng cao gấp ba lần với kháng sinh có cấu trúc không liên quan, và dị ứng Cephalosporin đồng thời không nhất thiết là do phản ứng chéo.

Đối với những bệnh nhân có tiền sử dị ứng không nghiêm trọng với Penicillin, khả năng xuất hiện phản ứng chéo với các Cephalosporin là khoảng 0,2%. Nếu bệnh nhân có tiền sử dị ứng Penicillin và có test da âm tính, thì nguy cơ phản ứng chéo với Cephalosporin là không đáng kể. Tuy nhiên, sự hiện diện của chuỗi bên giống hệt nhau, như giữa ampicillin/amoxicillin và cephalexin/cefadroxil, là một yếu tố góp phần vào phản ứng chéo giữa Penicillin và Cephalosporin, khoảng 10% đến 38%.

Mặc dù hầu hết các bệnh nhân có thể được chỉ định các Cephalosporin tương ứng, tuy nhiên phản ứng phản vệ đã được ghi nhận. Đối với các bệnh nhân có nguy cơ cao, việc sử dụng Cephalosporin nên được phân loại để đảm bảo tính dung nạp của bệnh nhân.

Những bệnh nhân dị ứng Penicillin cần được chỉ định kháng sinh β-lactam khác. Ngược lại, ở những bệnh nhân được đánh giá xuất hiện phản ứng dị ứng tức thời với Cephalosporin, thì tỷ lệ test da dương tính với Penicillin khoảng 4,8% đến 25,5%. Có thể thực hiện test da với Penicillin hoặc sử dụng thuốc với liều tăng dần từ 1/100 của liều điều trị. Chỉ có 1% đến 3% bệnh nhân tiền căn dị ứng Cephalosporin có test da dương tính với carbapenems hoặc aztreonam.

Trong số các loại khác nhau của các kháng sinh nhóm Cephalosporin, các chuỗi bên R1 là một yếu tố quyết định kháng nguyên quan trọng, và phản ứng chéo phải được xem xét khi có cấu trúc tương tự. Đáng chú ý, phản ứng chéo đã được phát hiện giữa cefriaxone, cefotaxime, và cefepime, do các kháng sinh này có một chuỗi bên giống hệt nhau ở vị trí R1.

Phản ứng dị ứng chéo với các Cephalosporin có chuỗi bên khác nhau cũng có thể xảy ra, do các kháng thể chống lại các vòng β-lactam phổ biến.

Các nghiên cứu lâm sàng tiếp theo trên bệnh nhân có tiền căn dị ứng Penicillin đã chứng minh phản ứng dị ứng chéo xảy ra với tỷ lệ từ 0% đến 11% đối với imipenem và meropenem. Tỷ lệ thấp nhất 0% đã được ghi nhận trong các nghiên cứu trên bệnh nhân có test da dương tính với Penicillin, nhưng test da âm tính với Carbapenem và đã được sử dụng Carbapenem sau đó. Tỷ lệ cao từ 6% đến 11% đã được báo cáo trong các nghiên cứu hồi cứu trên bệnh nhân tiền căn dị ứng với Penicillin và được chỉ định kháng sinh nhóm Carbapenem. Sự khác biệt có thể là do các yếu tố nhiễu trong các báo cáo hồi cứu. Carbapenem có thể được sử dụng an toàn ở các bệnh nhân có test da âm tính với Penicillin và Carbapenem. Đối với bệnh nhân có tiền căn dị ứng Penicillin (trong trường hợp không thực hiện test da hoặc test da dương tính), có thể chỉ định tiêm 1/10 liều điều trị của Carbapenem, và nếu không xảy ra phản ứng dị ứng, có thể tiêm phần còn lại 1 giờ sau đó. Aztreonam có thể lựa chọn trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với kháng sinh nhóm β-lactam, ngoại trừ bệnh nhân có tiền sử dị ứng với  ceftazidime do aztreonam và ceftazidime có chuỗi bên giống hệt nhau

Hầu hết các trường hợp, có ít bằng chứng lâm sàng về phản ứng dị ứng chéo giữa các phân nhóm trong  nhóm β-lactam. Tỷ lệ được báo cáo cao nhất là ở những bệnh nhân có tiền căn dị ứng cephalosporin có test da dương tính thì sẽ có tỷ lệ 25% test da dương tính với Penicillin. Cần lưu ý rằng phản ứng dị ứng chéo trên da không có nghĩa sẽ xuất hiện thành phản ứng dị ứng trên lâm sàng.

III. Nhóm Sunlfonamide

Cơ chế

Cơ chế phản ứng dị ứng với kháng sinh sulfonamid qua trung gian IgE là không thường xuyên, và hầu hết các trường hợp là qua trung gian tế bào T.

Các biểu hiện lâm sàng

Mặc dù phản ứng phát ban, dát sần là phản ứng dị ứng thường gặp đối với sulfonamid, nhưng đây cũng chính là nguyên nhân thành lập các phản ứng nghiêm trọng hơn, chẳng hạn như hội chứng Stevens-Johnson. Kháng sinh trimethoprim-sulfamethoxazole thường xuất hiện phản ứng phát ban khi sử dụng trên đối tượng bệnh nhân nhiễm HIV.

Chẩn đoán

Test da với sulfonamide thiếu giá trị tiên đoán tốt. Như với các thuốc khác, có thể sử dụng liều nhỏ 1/100 liều điều trị trên bệnh nhân có khả năng dị ứng thấp. Điều cần thiết là khi test da với sulfonamide vì thuốc có thể gây ra những phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở da.

Điều trị

Đối với các phản ứng phát ban nhẹ chậm, đặc biệt là trên đối tượng bệnh nhân nhiễm HIV dương tính, các kháng sinh có thể được chỉ định tiếp tục với liều thuốc dùng tăng dần đến liều điều trị. Những phản ứng này đều không qua trung gian IgE. Do vậy việc giải mẫn cảm có thể không tạo sự dung nạp thuốc, do vậy không nên thực hiện ở những bệnh nhân có phản ứng dị ứng nặng và giải mẫn cảm sulfonamide chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch.

IV. Vancomycin

Phản ứng dị ứng Vancomycin thường biểu hiện như ngứa và hồng ban, đặc biệt trên khuôn mặt và cổ. Trong một số trường hợp, nổi mề đay, phù mạch, hạ huyết áp và thậm chí cũng có thể xảy ra nhưng không phải qua trung gian IgE. Phản ứng dị ứng có thể được ngăn ngừa bằng cách truyền chậm và chỉ định thêm các thuốc chẹn H1.

V. Flouroquinolon

Do sự gia tăng sử dụng kháng sinh nhóm quinolone gần đây, nên phản ứng dị ứng của Quinolone xuất hiện thường xuyên từ 0,4% đến 2%, với phản ứng phát ban chậm.

Test da với flouroquinolon hiện nay có giá trị thấp do việc phóng thích histamine không đặc hiệu có thể xảy ra bởi các quinolone ngay tại nồng độ tối thiểu.

Những báo cáo của phản ứng dị ứng chéo giữa các quinolone khác nhau, nhưng tỷ lệ thực sự của phản ứng chéo này không rõ ràng.

Levofoxacin có thể xem là lựa chọn thay thế hợp lý nhất trong trường hợp dị ứng kháng sinh.

VI. Macrolide

Phản ứng dị ứng với macrolide hiếm gặp, chỉ khoảng 0,4% đến 3%. Một vài nghiên cứu đã đánh giá vai trò của test da với macrolide, tuy nhiên tỷ lệ dương tính chỉ khoảng 6% đến 8%, cho thấy thuốc được xem là khá an toàn.

VII. Aminoglycosid

Mặc dù kháng sinh Aminoglycoside được xem là nguyên nhân phổ biến của bệnh viêm da tiếp xúc, hiện nay vẫn còn giới hạn các báo cáo về sốc phản vệ đối với gentamicin và tobramycin.

Tài liệu tham khảo:

Mandell, Douglas, and Bennett’s (2015), Principles and Practice of Infectious diseases