Điều trị nội khoa lạc nội mạc tử cung

                                                                                                            DS. Hoàng Thị Vinh

Khoa Dược - BV Từ Dũ

Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là một vấn đề sức khỏe quan trọng đối với phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Căn nguyên, mối liên hệ giữa mức độ phát tán và triệu chứng, ảnh hưởng trên khả năng sinh sản và biện pháp điều trị phù hợp nhất vẫn chưa được biết đầy đủ.

Hầu hết những phụ nữ bị LNMTC đều mong muốn bảo tồn khả năng sinh sản. Nên lựa chọn phương pháp điều trị ít xâm lấn nhất, ít tốn kém nhất, có hiệu quả và ít nguy cơ về lâu dài nhất. Những người bệnh LNMTC có triệu chứng có thể diều trị bằng thuốc giảm đau, hormon, phẫu thuật, phương pháp hỗ trợ sinh sản hoặc kết hợp các phướng pháp này. Có nhiều phụ nữ bị LNMTC có triệu chứng đau và hiếm muộn đồng thời, điều này khiến cho việc chọn lựa phương pháp điều trị trở nên khó khăn. Tuy nhiên, LNMTC là một bệnh mãn tính, việc loại trừ tế bào lạc nội mạc bằng phẫu thuật hay bằng thuốc chỉ là biện pháp tạm thời. Do đó, mục tiêu điều trị là loại trừ những tổn thương lạc nội mạc và quan trọng hơn là điều trị các triệu chứng (đau và hiếm muộn) và ngăn ngừa tái phát.

Về điều trị nội khoa, do estrogen kích thích sự phát triển của mô lạc nội mạc, liệu pháp hormon đã được sử dụng nhằm ức chế sự tổng hợp estrogen, nhờ đó làm teo những tế bào nội mạc tử cung lạc chỗ hoặc làm gián đoạn chu trình kích thích và xuất huyết. Tế bào nội mạc tử cung lạc chỗ cũng phản ứng với các hormon steroid sinh dục theo cách tương tự nhưng không đặc hiệu như các tế bào nội mạc tử cung bình thường.  

Bài viết này đề cập đến những bằng chứng, bao gồm cả lợi ích và nguy cơ, về hiệu quả của việc điều trị bằng thuốc cho những phụ nữ có triệu chứng đau vùng chậu hoặc hiếm muộn hoặc cả hai. 

Những nghiên cứu lâm sàng và khuyến cáo

• Ở những phụ nữ bị đau nghi do lạc nội mạc tử cung và có nhu cầu sinh con, khởi đầu điều trị thế nào?

Các bằng chứng gợi ý rằng có thể giảm đau do lạc nội mạc tử cung bằng nhiều thuốc khác nhau (Progestin, danazol, viên uống ngừa thai dạng phối hợp, thuốc kháng viêm  non - steroid (NSAID), và GnRH đồng vận). Mặc dù chưa có chứng cứ kết luận rằng NSAID cải thiện tình trạng đau trong LNMTC, những thuốc này là lựa chọn hợp lý trên những bệnh nhân chọn lọc.

Một tổng quan Cochrane gần đây đã đánh giá việc sử dụng viên uống ngừa thai dạng phối hợp trong LNMTC trên 57 phụ nữ  được chia làm hai nhóm hoặc sử dụng viên uống ngừa thai phối hợp hoặc GnRH đồng vận. Sau khi ngưng điều trị 6 tháng, không nhận thấy sự khác biệt đáng kể về thống kinh giữa hai nhóm (OR, 0.48; 95% CI, 0.08 - 2.90).

Thống kinh liên quan đến chu kỳ không chảy máu có thể tránh được bằng cách sử dụng viên ngừa thai với chu kỳ mở rộng. Trong một nghiên cứu tiền cứu tiến hành trong 2 năm  trên những phụ nữ  bị thống kinh do LNMTC không đáp ứng với điều trị bằng viên uống ngừa thai dạng phối  hợp  theo chu kỳ, việc sử dụng viên uống ngừa thai liên tục cho thấy làm giảm đau đáng kể (P < .001). Nếu điều trị khởi đầu thất bại ở bệnh nhân nghi ngờ LNMTC, nội soi chẩn đoán nhằm khẳng định sự hiện diện của LNMTC nên được thực hiện. Có thể chuyển sang điều trị theo kinh nghiệm với thuốc ức chế khác.

Một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng (RCT), mù đôi đã cho thấy sau khi có đánh giá trước điều trị hợp lý (để loại trừ những nguyên nhân khác gây đau vùng chậu mãn tính) và thất bại trong điều trị khởi đầu với viên uống ngừa thai dạng phối hợp và NSAID, điều trị theo kinh nghiệm bằng GnRH đồng vận trong 3 tháng là phù hợp. Biện pháp này giúp cải thiện có ý nghĩa về mặt thống kê và lâm sàng về thống kinh, đau vùng chậu, và phù nề vùng chậu. Điều quan trọng là phải giải thích với bệnh nhân rằng đáp ứng với điều trị theo kinh nghiệm không khẳng định chẩn đoán LNMTC.

 Việc so sánh chi phí điều trị theo kinh nghiệm và phẫu thuật chẩn đoán xác định khó khăn hơn. Mặc dù chưa có những nghiên cứu được thiết kế tốt nhằm so sánh chi phí của 2 biện pháp, người ta ước tính rằng chi phí cho 3 tháng điều trị theo kinh nghiệm thấp hơn chi phí của một cuộc mổ nội soi.

• Ở phụ nữ bị đau, có tiền căn LNMTC và có nhu cầu sinh con, lựa chọn thuốc nào là phù hợp?

Ở những bệnh nhân này, có thể sử dụng NSAIDS hoặc viên tránh thai dạng phối hợp. Ở những bệnh nhân LNMTC và thống kinh đã được xác định, cùng với viên uống ngừa thai dạng phối hợp, depot medroxyprogesterone acetate (DMPA) đường tiêm hoặc uống tỏ ra có hiệu quả so với giả dược và tương đương với các biện pháp đắt hơn. Một nghiên cứu RCT quy mô lớn cho thấy viên uống tránh thai phối hợp có hiệu quả hơn so với placebo. Nếu thất bại với liệu pháp này, có thể sử dụng ba dạng thuốc khác là: progestin, GnRH đồng vận, và các thuốc androgen. Norethindrone acetate đường uống và DMPA dưới da đã được FDA công nhận để điều trị đau do LNMTC. Hai nghiên cứu RCT đã cho thấy DMPA dùng đường dưới da tương đương với GnRH đồng vận trong việc làm giảm đau và thật sự ít gây mất xương hơn. Tình trạng mất xương xảy ra khi sử dụng DMPA trở lại mức độ như trước khi điều trị sau 12 tháng. Những bệnh nhân mong muốn có thai trong thời gian ngắn không phải là đối tượng lựa chọn của dạng bào chế depot do dạng bào chế này gây trì hoãn sự hồi phục của chu kỳ rụng trứng.

Hệ thống phóng thích levonogestrel trong tử cung cũng đã cho thấy có hiệu quả làm giảm đau vùng chậu do LNMTC. Số liệu theo dõi trong 3 năm cho thấy lợi ích lâu dài của hệ thống phóng thích levonogestrel trong tử cung , mặc dù khoảng 40% bệnh nhân ngừng sử dụng vì không chấp nhận việc chảy máu bất thường, đau dai dẳng hay lên cân. Trong một nghiên cứu RCT so sánh một GnRH đồng vận với hệ thống phóng thích levonogestrel trong tử cung, không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm về mặt kiểm soát đau. Hệ thống phóng thích levonogestrel trong tử cung chưa được FDA công nhận để điều trị đau liên quan đến LNMTC.

Danazol là một thuốc androgen đã được sử dụng để điều trị đau do lạc nội mạc tử cung. Mặc dù có hiệu quả cao, Danazol có nhiều tác dụng phụ, bao gồm: mụn, rậm lông, đau cơ, những tác dụng phụ này trầm trọng hơn so với các thuốc khác hiện có.

Các chất GnRH đồng vận có hiệu quả cao trong việc làm giảm hội chứng đau do LNMTC. Tuy nhiên, những thuốc này không ưu việt hơn các liệu pháp khác, chẳng hạn như viên uống tránh thai phối hợp được xem như liệu pháp hàng đầu. Các chất GnRH đồng vận có thể có các tác dụng phụ đáng kể, bao gồm bốc hỏa, khô âm đạo, và thiếu xương. Thiếu xương có thể hồi phục khi sử dụng thuốc trong thời gian ngắn, nhưng không thể hồi phục nếu sử dụng lâu dài hoặc sử dụng trong nhiều chu kỳ. Cũng như các liệu pháp ức chế khác, các triệu chứng thường tái phát sau khi ngưng thuốc. Tỷ lệ tái phát tại thời điểm 5 năm sau khi ngưng các chất GnRH đồng vận dao động trong khoảng từ 53% đến cao nhất là 73% ở những phụ nữ với tình trạng bệnh tiến triển. Có thể sử dụng GnRH đồng vận đến 1 năm nếu dùng thêm liệu pháp add-back.

• Lợi ích và bất lợi của liệu pháp “add-back” khi sử dụng GnRH?

Khi hiệu quả giảm đau từ việc sử dụng GnRH ủng hộ việc tiếp tục dùng thuốc, việc sử dụng thêm liệu pháp add-back làm giảm hoặc làm mất tác dụng mất khoáng xương gây ra do GnRH và làm giảm triệu chứng mất khoáng xương mà không làm giảm tác dụng giảm đau. Liệu pháp add-back (có thể sử dụng hormon sinh dục steroid hoặc các thuốc điều trị loãng xương) đã được tán thành sử dụng cho những phụ nữ điều trị lâu dài (trên 6 tháng). Những liệu pháp này bao gồm progestin đơn thuần, progestin và biphosphonat, progestin liều thấp, và estrogen. FDA đã chấp thuận việc sử dụng norethindrone liều 5mg hằng ngày như một liệu pháp add-back với một chất GnRH đồng vận. Trong một so sánh những liệu pháp add-back khác nhau, GnRH và norethindrone, kèm theo hoặc không có estrogen liều thấp (0,625mg estrogen liên hợp mỗi ngày), cho thấy làm giảm tác dụng phụ và duy trì hiệu quả. Nếu bệnh nhân không dung nạp được norethindrone liều cao, có thể sử dụng miếng dán chứa estradiol kết hợp với medroxyprogesterone acetate (miếng dán chứa estradiol  25microgam mỗi ngày cộng với medroxyprogesterone acetate đường uống liều 2,5mg mỗi ngày). Liệu pháp này có thể không ức chế hoàn toàn sự mất xương và chưa được FDA công nhận. Người ta khuyến cáo kê đơn calci bổ sung hàng ngày với liều 1000mg cho những bệnh nhân sử dụng GnRH đồng vận với liệu pháp add-back.

Điều trị add-back không làm giảm hiệu quả giảm đau trong vòng 3 hoặc 6 tháng sử dụng GnRH đồng vận. Do đó, có thể bắt đầu liệu pháp add-back ngay tức thì cùng với GnRH đồng vận. Khi sử dụng biện pháp phối hợp này, không có bất lợi nào khác ngoài sự gia tăng chi phí do thuốc phối hợp thêm. Tuy nhiên, một tổng quan Cochrane cho thấy có ít hoặc không có sự khác biệt giữa GnRH và các thuốc điều trị LNMTC khác, điều này một lần nữa gợi ý rằng GnRH đồng vận không được khuyến cáo là biện pháp điều trị hàng đầu.

• Ở những phụ nữ đã thất bại với những thuốc điều trị đau do LNMTC thông dụng, có thể lựa chọn những thuốc nào khác?

FDA chỉ công nhận chất đồng vận GnRH sử dụng trong 12 tháng. Ở những bệnh nhân đã đáp ứng tốt với GnRH đồng vận, đã có báo cáo về việc điều trị lâu dài với liệu pháp add-back. Những bệnh nhân điều trị bằng phương pháp này nên được theo dõi một cách thích hợp về thể trạng, mật độ xương và các chỉ số lipid huyết thanh.

Việc sử dụng chất ức chế men aromatase như anastrozole hay letrozole đã được đánh giá ở những phụ nữ bị đau mãn tính không đáp ứng với các dạng thuốc khác hoặc với biện pháp phẫu thuật. Điển hình, những thuốc này thường được dùng chung với một progestin hoặc viên uống tránh thai phối hợp để ức chế sự phóng thích FSH, điều này dẫn đến kích thích buồng trứng lâu dài. Những thuốc này đã được báo cáo là có hiệu quả chỉ trong những nghiên cứu quan sát không có đối chứng. Mặc dù có nhiều hứa hẹn, không có đủ dữ liệu để khuyến cáo sử dụng những thuốc này một cách thường qui.

•  Vai trò của thuốc ức chế trong điều trị tiền phẫu và hậu phẫu?

Không có dữ liệu khuyến khích việc điều trị tiền phẫu với thuốc ức chế. Tuy nhiên, điều trị hậu phẫu có thể hữu ích khi nghi ngờ còn sót sang thương, khi triệu chứnng đau không giảm, hoặc kéo dài khoảng cách giữa các cơn đau sau phẫu thuật.

Một số nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng GnRH đồng vận để kéo dài khoảng thời gian giảm đau. Trong một nghiên cứu RCT sử dụng GnRH đồng vận đường xịt mũi, thời gian trung bình cần phải điều trị thêm sau khi ngưng điều trị bằng GnRH đồng vận là trên 24 tháng ở nhóm điều trị, so với 11,7 tháng ở nhóm không điều trị. Bất lợi của liệu pháp GnRH đồng vận là chỉ có lợi ích tạm thời sau khi ngưng thuốc. Trong một tổng quan Cochrane năm 2004, việc điều trị tiền và hậu phẫu cho những phụ nữ bị LNMTC không cho thấy bất kỳ lợi ích lâu dài nào. Sử dụng kéo dài các chất đồng vận có thể có nhiều lợi ích hơn nhưng kèm theo đó là tác dụng phụ lâu dài và vấn đề chi phí.

Viên uống tránh thai phối hợp đã được xem xét như một liệu pháp điều trị ức chế hậu phẫu tiềm năng, với lợi ích là giá thành thấp, ít tác dụng phụ và khả năng sử dụng lâu dài. Một tổng quan hệ thống về sử dụng viên uống ngừa thai phối hợp để ngăn ngừa tái phát triệu chứng hậu phẫu bao gồm 6 nghiên cứu tiền cứu, trong đó có 4 nghiên cứu RCT. Kết quả cho thấy hiệu quả lâu dài của viên uống ngừa thai (trong ít nhất là 24 tháng) trong việc làm giảm tái phát u lạc nội mạc cũng như làm giảm tần suất và mức độ thống kinh. Kết luận chính là trong khi bệnh nhân sử dụng viên uống tránh thai phối hợp, các triệu chứng được kiểm soát tốt. Không nhận thấy sự khác biệt về hiệu quả giữa nhóm sử dụng liên tục và sử dụng theo chu kỳ.

Hệ thống phóng thích levonogestrel trong tử cung đã được sử dụng trong giai đoạn hậu phẫu để điều trị đau do lạc nội mạc tử cung. Một nghiên cứu RCT quy mô nhỏ và một tổng quan Cochrane đã kết luận rằng hệ thống phóng thích levonogestrel trong tử cung làm giảm thống kinh ở phụ nữ sau phẫu thuật LNMTC.

•  Ở những bệnh nhân bị đau do LNMTC ở những cơ quan ngoài cơ quan sinh sản, có bằng chứng nào về hiệu quả của điều trị nội khoa cho những triệu chứng này?

LNMTC ngoài vùng chậu đã được ghi nhận ở nhiều vị trí, bao gồm vùng thượng vị, cơ hoành, thành bụng (đặc biệt là vùng rốn), vùng đáy chậu (vết rạch tầng sinh môn) và vùng ngực. Thêm vào đó, LNMTC có thể xâm lấn hết bề dày trực tràng, ruột, niệu quản hoặc bàng quang. Triệu chứng liên quan đến LNMTC ở những bộ phận này thay đổi tùy theo vị trí và mức độ xâm lấn, và xuất hiện ở những phụ nữ bị tiểu ra máu, đi cầu ra máu và ho ra máu nặng theo chu kỳ. Mặc dù đã có nhiều biện pháp điều trị được sử dụng ở những phụ nữ nghi LNMTC ngoài vùng chậu, việc sử dụng GnRH đồng vận làm suy buồng trứng được xem như liệu pháp hàng đầu, ngoại trừ trường hợp tắc nghẽn niệu quản hoặc ruột - những trường hợp này cách điều trị tốt nhất là phẫu thuật. Ngay cả trong những trường hợp LNMTC âm đạo-trực tràng, sử dụng thuốc ức chế có thể làm giảm đau. Kinh nghiệm điều trị những trường hợp này chỉ giới hạn ở những báo cáo hàng loạt ca, thường là từ một trung tâm.

•  Vai trò của liệu pháp hormon để giảm đau do LNMTC sau phẫu thuật triệt để?

Hiện tại bằng chứng về thời điểm sử dụng liệu pháp estrogen sau khi phẫu thuật cắt hoàn toàn tử cung và hai phần phụ do LNMTC còn hạn chế. Việc trì hoãn điều trị với estrogen sau phẫu thuật dường như không đem lại lợi ích về tỷ lệ tái phát. Có ít dữ liệu cho thấy liệu pháp hormon có thể kích thích sự phát triển của những mô buồng trứng hay nội mạc tử cung còn sót lại sau phẫu thuật cắt hoàn toàn tử cung và hai phần phụ, nếu tất cả những vùng sang thương có thể  nhìn thấy đã được đã cắt bỏ. Cũng có sự lo ngại về khả năng estrogen gây cảm ứng chuyển ác tính ở những tế bào LNMTC còn sót lại. Điều này khiến cho một số chuyên gia khuyến cáo bổ sung thêm progestin một cách thường qui trong liệu pháp estrogen. Tuy nhiên không có bằng chứng dựa trên kết cuộc ủng hộ khuyến cáo này.

Tóm tắt các khuyến cáo và kết luận

Những khuyến cáo và kết luận sau đây dựa trên bằng chứng khoa học tốt và nhất quán (Mức độ A)

• Sử dụng thuốc ức chế cải thiện triệu chứng đau; tuy nhiên, tỷ lệ tái phát sau khi ngưng thuốc cao.
• Sử dụng thuốc ức chế như viên uống ngừa thai hoặc GnRH đồng vận không có hiệu quả trong điều trị vô sinh do LNMTC.
• Khi việc giảm đau do điều trị với GnRH đồng vận gợi ý tiếp tục sử dụng thuốc, việc sử dụng thêm liệu pháp add-back làm giảm hoặc loại trừ tác dụng phụ gây mất khoáng xương của GnRH đồng vận và làm giảm triệu chứng mà không làm giảm hiệu quả giảm đau.

Những khuyến cáo và kết luận sau đây dựa trên bằng chứng khoa học hạn chế và không nhất quán (Mức độ B)

• Sau khi đánh giá trước điều trị một cách thích hợp (nhằm loại trừ những nguyên nhân khác gây đau vùng chậu mãn tính), và thất bại với điều trị khởi đầu bằng viên uống tránh thai và NSAID, việc điều trị theo kinh nghiệm bằng GnRH trong 3 tháng là phù hợp.
• Ở bệnh nhân đã được chẩn đoán LNMTC và thống kinh, viên uống tránh thai và norethindrone đường uống hoặc DMPA có hiệu quả so với giả dược và tương đương với các các biện pháp khác có chi phí cao hơn.
• Sử dụng lâu dài viên uống tránh thai (ít nhất là 24 tháng) có hiệu quả trong việc làm giảm tái phát u lạc nội mạc cũng như làm giảm tần suất và mức độ thống kinh.
• Liệu pháp hormon estrogen không chống chỉ định sau phẫu thuật cắt hoàn toàn tử cung và hai phần phụ do LNMTC.

Tài liệu tham khảo:

1. Management of Endometriosis, Practice Bulletin, Obstric and Gynecology, Vol.116, No.1, July 2010, P. 223-236
2. Guideline for the Diagnosis and Treatment of Endometriosis, European Society of Human Reproduction and Embryology, 2007.
3. Overview of the treatment of endometriosis, Up To Date 2011