Enterococcus đề kháng vancomycin

DS. Nguyễn Thị Thúy Anh (Dịch)
Khoa Dược – Bv Từ Dũ

Melissa Palchak, Jasmine Sahni, Nainee Desai, Anupma Randhawa, Lauren McGinty, J. Andrew Skirvin, PharmD, BCOP
US Pharm. 2014;39(8):HS1-HS8.

Tình trạng đề kháng kháng sinh tiếp tục gia tăng trên toàn cầu, các chủng đa kháng thuốc đã đặt ra nhiều thách thức đối với nhà lâm sàng do thiếu các kháng sinh điều trị có hiệu quả. Các chủng Enterococcus là nguyên nhân hàng đầu gây nhiễm trùng mắc phải bệnh viện và là tác nhân gây nhiễm trùng huyết bệnh viện đứng hàng thứ hai tại Hoa Kỳ. Nhiễm khuẩn do Enterococcus đề kháng với vancomycin (VRE) gia tăng nhanh chóng và trở thành mối quan tâm chủ yếu, nhất là ở các bệnh nhân dễ bị tổn hại. VRE được nhắc đến lần đầu tiên tại Hoa Kỳ vào năm 1989, chiếm dưới 1% các chủng Enterococcus được phân lập nhưng là mối đe dọa nghiêm trọng trong những năm gần đây, chiếm gần 30% trong số 66,000 trường hợp nhiễm Enterococcus có liên quan đến chăm sóc y tế và 1,300 trường hợp tử vong hàng năm.^1,2 Việc phòng ngừa và điều trị hiệu quả VRE đòi hỏi sự lựa chọn kháng sinh phù hợp và các biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn nghiêm ngặt, các dược sĩ tại cơ sở y tế đóng vai quan trọng trong việc tối ưu hóa chăm sóc người bệnh.³

Vi khuẩn Enterococcus đề kháng vancomycin

Truyền nhiễm: Enterococci có trong hệ vi khuẩn bình thường ở dạ dày ruột. Sự đề kháng kháng sinh gia tăng khi các chủng Enterococcus xâm nhập đường tiêu hóa và gây nhiễm trùng, cũng như nguy cơ lan truyền giữa bệnh nhân và người mang mầm bệnh. Khó kiểm soát được sự lan truyền của VRE một khi vi khuẩn này xuất hiện ở cơ sở y tế; nhiều chủng VRE có thể sống sót trên 1 tuần ở hầu hết môi trường bệnh viện.⁴

Theo dõi: Nuôi cấy định danh vi khuẩn với dịch phết trực tràng hoặc phân, tầm soát chọn lọc thường được thực hiện ở những người bệnh có nguy cơ cao nhiễm khuẩn mặc dù một số cơ sở y tế có thể tiến hành tầm soát trên tất cả các bệnh nhân. Đếm khuẩn lạc VRE trong phân tương tự ở các bệnh nhân nhiễm trùng và có mầm bệnh, vì vậy chẩn đoán bệnh nhiễm trùng cần dựa vào đánh giá trên lâm sàng và kỹ thuật nuôi cấy được đề cập ở phần dưới đây.⁵

Yếu tố nguy cơ: Vi khuẩn gây bệnh phụ thuộc chủ yếu vào tình trạng sức khỏe người bệnh. Bệnh nhân suy giảm miễn dịch kèm bệnh lý huyết học ác tính hoặc người mới được ghép tặng đặc thường có nguy cơ cao nhất nhiễm VRE.^5,6 Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm thời gian nằm viện kéo dài, có đặt dụng cụ xâm lấn như catheter bàng quang và đang dùng kháng sinh như vancomycin, cephalosporin thế hệ 3 và kháng sinh chống vi khuẩn kỵ khí.^7,8

Vi sinh học

Enterococcus đề kháng: Enterococci đề kháng với kháng sinh bằng nhiều cách. Một số chủng vi khuẩn vốn đề kháng với vancomycin, các chủng đề kháng mắc phải thông qua truyền chất liệu di truyền ít gặp hơn. Phức hợp plasmid có tính đề kháng cao với vancomycin và thường được dùng để phát hiện VRE ở mức độ phân tử.^9,10 Hai kiểu hình đề kháng chính là vanA và vanB, cũng là kiểu hình phổ biến trên toàn cầu. VanA đề kháng cao với vancomycin, trong khi đó VanB có mức độ đề kháng thấp hơn. Phần lớn các chủng VRE được báo cáo ở Hoa Kỳ là Enterococcus faecium có vanA.^11,12

E. faecium chiếm đa số trong các chủng đề kháng với vancomycin gây nhiễm khuẩn (77%), đề kháng với nhóm beta-lactam (ampicillin) và aminoglycosid, là hai trong số các kháng sinh được dùng để điều trị enterococcus.^1,10 Ngược lại, Enterococcus faecalis ít gặp hơn các chủng
E. faecium, thường nhạy cảm với nhóm beta-lactam. Kỹ thuật cấy phân lập VRE đóng vai trò quan trọng đối với việc chẩn đoán nhiễm khuẩn, đánh giá độ nhạy cảm của kháng sinh, xác định dòng tế bào, nhất là khi có bùng phát dịch.^4,13

Điểm gãy của vancomycin: Theo Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm (CLSI), mức độ đề kháng được xác định bằng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) ³32 mcg/mL. Vancomycin không được khuyến cáo sử dụng trong trường hợp đề kháng trung gian (8-16 mcg/mL).¹³

Nguyên tắc điều trị

Mỗi năm có 20,000 trường hợp nhiễm khuẩn do VRE trong số các bệnh nhân nhập viện với mức độ và ở các vị trí nhiễm khuẩn khác nhau. Nhiễm khuẩn do VRE thường xảy ra nhất là nhiễm trùng đường niệu, nhiễm khuẩn huyết, và nhiễm khuẩn vết mổ.¹ Các nhiễm khuẩn khác do VRE, như viêm nội tâm mạc và viêm màng não, rất nghiêm trọng và có thể phải kết hợp kháng sinh.^5,8 Đối với nhiễm khuẩn không xâm lấn, các can thiệp không dùng thuốc (chẳng hạn như đặt catheter hoặc lấy dị vật hoặc dẫn lưu ổ nhiễm khuẩn kín) thường cần điều trị bằng kháng sinh. Mặc dù biện pháp tối ưu đối với điều trị VRE không rõ ràng trong nhiều bệnh cảnh lâm sàng, mức độ và vị trí nhiễm khuẩn ảnh hưởng đến sự lựa chọn kháng sinh phù hợp, cũng như độ nhạy cảm in vitro, và các tính chất dược động học hoặc dược lực học của các kháng sinh. Một số lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn do VRE được trình bày ở phần kế tiếp.¹⁴

Hai kháng sinh linezolid (LZD) và quinupristin-dalfopristin (QPD) được FDA phê duyệt để điều trị nhiễm khuẩn do VRE; tuy nhiên, một số thuốc thay thế được xem xét trong thực hành lâm sàng. Các kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn nặng do VRE bao gồm penicillin hoặc amoxicillin +/– aminoglycosid, QPD, hoặc các thuốc mới hơn như LZD, daptomycin và tigecyclin. Vài kháng sinh cũ hơn, như ampicillin, chloramphenicol, doxycyclin và rifampin, cũng có thể hữu ích trong nhiễm khuẩn VRE, và các nghiên cứu gần đây đã chứng tỏ tác dụng hiệp đồng khi các thuốc này được phối hợp với các kháng sinh mới.^5,15

Beta-Lactam: Nhóm beta-lactam như penicillin, nhóm aminopenicillin và phối hợp kháng sinh (ampicillin-sulbactam) đã chứng minh hoạt tính chống lại một số chủng VRE, nhất là khi được sử dụng ở liều cao hơn. Tuy nhiên, cách điều trị này bị giới hạn bởi sự gia tăng nồng độ ức chế tối thiểu MICs đối với các kháng sinh nhóm beta-lactam.¹⁶ Hơn nữa, 95% các chủng phân lập
E. faecium và <5% các chủng E. faecalis đề kháng với penicillin hoặc ampicillin thông qua cơ chế đột biến protein gắn kết penicillin (PBP).¹⁶ Do đó, có một số ít các chủng
E. faecalis kháng vancomycin nhạy cảm với penicillin, ampicillin và phần lớn các chủng
E. faecium có mức độ đề kháng cao (MIC >128 mcg/mL), các kháng sinh này không tác dụng đối với đa số các nhiễm khuẩn VRE.^16,17 Điều quan trọng là xem xét vị trí nhiễm khuẩn khi quyết định có sử dụng penicillin hay không. Vài thuốc đạt nồng độ trong nước tiểu cao hơn so với trong máu, vì vậy có thể lựa chọn penicillins trong điều trị nhiễm khuẩn đường niệu mặc dù kháng sinh này có nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) cao.¹⁸

QPD: Một hỗn hợp các kháng sinh streptogramin đường tiêm có tác dụng kìm khuẩn, là thuốc đầu tiên được FDA chấp thuận chỉ để điều trị nhiễm khuẩn do E. faecium kháng vancomycin. Đa số các chủng E. faecalis phân lập được và nhiều chủng khác không phải E. faecium đề kháng với QPD, vì vậy kháng sinh được khuyến cáo sử dụng trong các trường hợp đa kháng thuốc không nghiêm trọng và là thuốc điều trị thay thế trong các trường hợp nhiễm khuẩn không nặng, nhạy cảm với nhóm beta-lactam và aminoglycosid (E. faecalis, Enterococcus gallinarum, Enterococcus casseliflavus).⁵ QPD là kháng sinh thay thế trong nhiễm khuẩn nặng chỉ khi nào được dùng phối hợp với doxycyclin và rifampin. QPD có vài nhược điểm như sử dụng bằng đường tĩnh mạch trung tâm, dễ gây đề kháng, có một số phản ứng có hại (chẳng hạn như đau cơ, đau khớp), điều này làm giới hạn đáng kể việc sử dụng rộng rãi thuốc này trong thực hành lâm sàng.⁵

LZD: Kháng sinh tổng hợp nhóm oxazolidinone, cũng cho tác dụng kìm khuẩn đối với VRE. Thuốc có các dạng bào chế dùng đường uống và tĩnh mạch, rất thuận tiện khi người bệnh chuyển sang điều trị ngoại trú. LZD được chỉ định ở trẻ em và người lớn bị viêm phổi mắc phải bệnh viện, viêm phổi liên quan đến thở máy (VAP), nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng và không biến chứng, và nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn gram dương ở các bệnh nhân không có suy thận.⁵

Tổng quan hồi cứu trên 113 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do VRE đa kháng thuốc (112 
E. faecium, 1 E. faecalis) được điều trị bằng QPD (n = 20) hoặc LZD (n = 71), tỷ lệ tử vong có liên quan đến VRE là 37.2%, với 6 trường hợp tử vong (5 bệnh nhân sử dụng QPD và 1 bệnh nhân dùng LZD), cho thấy lợi ích đáng kể đối với LZD. Tuy nhiên, nguy cơ vượt quá lợi ích đạt được khi xem xét các yếu tố nền.¹⁹ Đã có báo cáo về phản ứng có hại của LZD như thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, đau thần kinh ngoại biên và thị giác (có thể gây mù).⁵ Hội chứng serotonin có thể xảy ra do tương tác với các thuốc hệ serotonergic. LZD được sử dụng để điều trị viêm nội tâm mạc do VRE trong trường hợp các phản ứng có hại, dị ứng, tính đề kháng hạn chế việc sử dụng các kháng sinh thay thế phù hợp. LZD thường được xem là điều trị hàng đầu trong viêm màng não do enterococcus vì thâm nhập tốt vào hệ thần kinh trung ương.²⁰

Daptomycin: Là kháng sinh diệt khuẩn lipopeptide vòng, được chỉ định để điều trị nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng do E. faecalis nhạy với vancomycin.^5,21 Mặc dù daptomycin không được phê duyệt để điều trị nhiễm E. faecium và VRE, thuốc này thường được dùng trong thực hành lâm sàng để điều trị nhiễm enterococcus, và các nghiên cứu hồi cứu đã chứng minh tỷ lệ thành công từ 87% đến 90% đối với điều trị nhiễm khuẩn huyết do VRE.^19,20 Phân tích mức độ nhạy cảm của kháng sinh cho thấy daptomycin có hoạt tính trên E. faecium và E. faecalis, với nồng độ ức chế tối thiểu (MICs) từ 1 - 4 mg/L.^22-25 Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm đã đề nghị nồng độ ức chế tối thiểu (MICs) của daptomycin là 4 mg/L (vi khuẩn nhạy cảm với kháng sinh); tuy nhiên, điểm gãy của kháng sinh không được xác định.^26,27 Mặc dù daptomycin được chứng minh trên lâm sàng là một lựa chọn trong điều trị nhiễm VRE, đã có báo cáo về sự gia tăng đề kháng với thuốc này.²⁸ Hơn nữa, có sự khác biệt giữa liều lượng daptomycin được FDA chấp thuận với liều cao do một số cơ sở y tế khuyến nghị; vì vậy, cần tiến hành thêm các nghiên cứu về việc điều trị nhiễm VRE bằng daptomycin.²⁹

Tigecycline: Tigecycline, một dẫn xuất của minocyclin, là kháng sinh kìm khuẩn nhóm glycylcycline, có phổ kháng khuẩn rộng in vitro chống lại nhiều tác nhân gây bệnh gram dương và gram âm, vi khuẩn kỵ khí và các chủng vi khuẩn không điển hình.^5,6 Thuốc đã được phê duyệt để điều trị nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng, nhiễm khuẩn ổ bụng và viêm phổi mắc phải trong cộng đồng. Mặc dù tigecycline không được chấp thuận để điều trị nhiễm VRE, nhưng kháng sinh này đã chứng tỏ hoạt tính đối với VRE dựa trên dữ liệu in vitro, ở động vật và các báo cáo ca.^5,30,31 Tuy nhiên, có ít dữ liệu ủng hộ việc sử dụng tigecycline để điều trị VRE và các thử nghiệm lâm sàng ngày càng được lưu ý khi các bệnh nhân nhiễm khuẩn da sử dụng tigecycline có tỷ lệ tử vong cao hơn nhóm chứng.⁵ Điều này có thể dẫn đến nghiên cứu sâu hơn về việc sử dụng tigecycline, bên cạnh mối quan tâm về liều khuyến cáo có thể đạt được nồng độ huyết thanh có hiệu quả để điều trị nhiễm khuẩn huyết hay không.^6,30,32

Tetracyclin: Các kháng sinh nhóm tetracyclin thế hệ cũ, như doxycyclin và minocyclin được sử dụng để điều trị VRE. Tỷ lệ nhạy với doxycyclin của các chủng VRE phân lập từ nước tiểu chiếm khoảng 60% và 31% theo thứ tự đối với E. faecium kháng vancomycin và
E. faecalis.^18,33 Doxycyclin có hoạt tính chống VRE với số lần dùng thuốc ít hơn là lựa chọn trong điều trị nhiễm trùng đường niệu do VRE, nhất là đối với bệnh nhân ngoại trú.¹⁸ Tuy nhiên, các kháng sinh này chỉ có tác dụng kìm khuẩn, cân nhắc sử dụng thuốc này trong các nhiễm khuẩn nặng, chẳng hạn như nhiễm khuẩn huyết do VRE.^6,18

Telavancin: Là dẫn xuất của vancomycin, kháng sinh diệt khuẩn nhóm lipoglycopeptide được chấp thuận để điều trị nhiễm khuẩn da và cấu trúc da, viêm phổi. Hơn nữa, với tác động trên thành tế bào vi khuẩn tương tự vancomycin, telavancin phá hủy màng tế bào và làm tăng tính thấm màng tế bào.⁵ Dữ liệu in vitro chứng tỏ kháng sinh này tác động tốt trên các chủng có kiểu hình VanB và có hoạt tính kém hơn với các chủng VanA (MIC₉₀ 4-16 mcg/mL). Telavancin +/–LZD là lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do E. faecium đa kháng thuốc.⁵ Các nghiên cứu khác cho thấy tác dụng diệt khuẩn có thể không đạt được ở liều khuyến cáo, do đó cần thêm dữ liệu về hiệu quả lâm sàng.

Chloramphenicol: Nhiều loại kháng sinh có thể hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng đường niệu do VRE. Chloramphenicol, một kháng sinh kìm khuẩn phổ rộng, được báo cáo là điều trị thành công các trường hợp nhiễm khuẩn do VRE. Theo một khảo sát về các chủng E. faecium kháng vancomycin phân lập từ nước tiểu, hầu hết các chủng vi khuẩn đều nhạy với chloramphenicol và các nghiên cứu hồi cứu cho thấy hiệu quả lâm sàng đạt được từ 57% đến 61%.^18,29,34 Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc này còn giới hạn bởi sự gia tăng các chủng VRE đề kháng với chloramphenicol và độc tính của thuốc.³⁵ Dựa vào tính nhạy cảm của chloramphenicol, kháng sinh này có thể được xem xét là một lựa chọn điều trị mặc dù có nhiều độc tính.

Fosfomycin: Là một kháng sinh kìm khuẩn khác được phê duyệt để điều trị nhiễm trùng đường niệu không biến chứng do Escherichia coli hoặc E. faecalis (mặc dù E. faecium cũng thường nhạy cảm). Fosfomycin cho tác động tốt trên VRE phân lập từ nước tiểu.^13,15 Tổng quan hồi cứu cho thấy fosfomycin đường uống là một lựa chọn dựa trên hiệu quả và chi phí để điều trị nhiễm trùng đường niệu do VRE; tuy nhiên, cần tiến hành thêm nghiên cứu.³⁶

Teicoplanin: Kháng sinh bán tổng hợp thuộc nhóm glycopeptide chưa có trên thị trường Bắc Mỹ, nhưng thuốc này được sử dụng ở Châu Âu và một số nước Nam Mỹ để điều trị một số nhiễm khuẩn VRE.⁵ Teicoplanin có hiệu quả chống lại hầu hết các chủng VRE có kiểu hình VanB và VanC (E. gallinarum và E. casseliflavus), nhưng hiếm khi tác dụng trên kiểu hình VanA.^5,37 Tuy nhiên, các chủng có kiểu hình VanB đã được báo cáo đề kháng với teicoplanin.³⁷

Việc quản lý kháng sinh

Ủy ban kháng sinh cần nỗ lực hơn nữa nhằm có hướng xử trí phù hợp đối với người bệnh nhiễm VRE, kể cả việc tổng hợp dữ liệu vi sinh tại cơ sở và địa phương để dự đoán xu hướng đề kháng kháng sinh.¹ Nhiều biện pháp trong đó việc quản lý kháng sinh đóng vai trò then chốt cần được thực hiện nhằm làm giảm ảnh hưởng của sự đề kháng kháng sinh đối với bệnh nhân và y tế cộng đồng, cũng như tần suất nhiễm VRE trong dân số.³⁸ Các nghiên cứu dịch tễ học đã xác định việc tiếp xúc với kháng sinh là một yếu tố nguy cơ đối với nuôi cấy VRE dương tính, bước đầu thực hành quản lý kháng sinh ở các cơ sở y tế phải hướng đến giảm sử dụng bất hợp lý kháng sinh dự phòng và điều trị.^39,40 Điều trị nhiễm khuẩn do VRE cần được cá thể hóa dựa vào dữ kiện lâm sàng, dược lực học và độ nhạy cảm in vitro của vi khuẩn.³⁵ Hơn nữa, ủy ban phụ trách kháng sinh nên cân nhắc sử dụng giới hạn vancomycin và một số kháng sinh nhóm cephalosporin để giảm áp lực chọn lọc đề kháng đối với vancomycin.³⁹

Tài liệu tham khảo

1. CDC. Antibiotic resistance threats in the United States, 2013. www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. Accessed July 8, 2014. 
2. Murray BE. The life and times of the Enterococcus. Clin Microbiol Rev. 1990;3:46-65. 
3. Heintz BH, Cho S, Fujioka A, et al. Evaluation of the treatment of vancomycin-resistant enterococcal urinary tract infections in a large academic medical center. Ann Pharmacother. 2013;47:159-169. 
4. Bonten MJ, Hayden MK, Nathan C, et al. Epidemiology of colonisation of patients and environment with vancomycin-resistant enterococci. Lancet. 1996;348:1615-1619. 
5. Rubinstein E, Keynan Y. Vancomycin-resistant enterococci. Crit Care Clin. 2013;29:841-852. 
6. Mazuski JE. Vancomycin-resistant enterococcus: risk factors, surveillance, infections, and treatment. Surg Infect (Larchmt). 2008;9:567-571. 
7. Fridkin SK, Edwards JR, Courval JM, et al. The effect of vancomycin and third-generation cephalosporins on prevalence of vancomycin-resistant enterococci in 126 U.S. adult intensive care units. Ann Intern Med. 2001;135:175-183. 
8. Patel R. Clinical impact of vancomycin-resistant enterococci. J Antimicrob Chemother. 2003;51(suppl 3):iii13–iii21. 
9. Arthur M, Courvalin P. Genetics and mechanisms of glycopeptide resistance in enterococci. Antimicrob Agents Chemother. 1993;37:1563-1571. 
10. Van Bambeke F, Chauvel M, Reynolds PE, et al. Vancomycin-dependent Enterococcus faecalis clinical isolates and revertant mutants. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:41-47. 
11. Woodford N. Epidemiology of the genetic elements responsible for acquired glycopeptide resistance in enterococci. Microb Drug Resist. 2001;7:229-236. 
12. Werner G, Coque TM, Hammerum AM, et al. Emergence and spread of vancomycin resistance among enterococci in Europe. Euro Surveill. 2008;13pii=19046. 
13. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). M100-S16: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Sixteenth Informational Supplement. Wayne, PA: CLSI; 2006. 
14. Spacek LA. Enterococcus. In: Bartlett JG, Auwaerter PG, Pham PA, eds. Johns Hopkins ABX Guide 2012. Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases. Burlington, MA: Jones & Bartlett Learning; 2012. 
15. Arias CA, Contreras GA, Murray BE. Management of multidrug-resistant enterococcal infections. Clin Microbiol Infect. 2010;16:555-562. 
16. Linden PK. Optimizing therapy for vancomycin-resistant enterococci (VRE). Semin Respir Crit Care Med. 2007;28:632-645. 
17. Zirakzadeh A, Patel R. Vancomycin-resistant enterococci: colonization, infection, detection, and treatment. Mayo Clin Proc. 2006;81:529-536. 
18. Heintz BH, Halilovic J, Christensen CL. Vancomycin-resistant enterococcal urinary tract infections. Pharmacotherapy. 2010;30:1136-1149. 
19. Erlandson KM, Sun J, Iwen PC, Rupp ME. Impact of the more-potent antibiotics quinupristin-dalfopristin and linezolid on outcome measure of patients with vancomycin-resistant Enterococcus bacteremia. Clin Infect Dis. 2008;46:30-36. 
20. Weber SG, Huang SS, Oriola S, et al. Legislative mandates for use of active surveillance cultures to screen for
http://www.uspharmacist.com/content/d/feature/c/49915/