Metformin trong thời kỳ mang thai và cho con bú

William M Hague, Senior Consultant Physician in Obstetric Medicine, Women's and Children's Hospital, and Clinical Senior Lecturer in Obstetrics, University of Adelaide(Aust Prescr 2007;30:68-9)

Tóm tắt

Metformin cải thiện tính nhạy cảm đối với insulin và làm giảm sự tân tạo glucose tại gan ở bệnh nhân đái tháo đường. Thuốc này mang lại lợi ích cho thai phụ bị đái tháo đường thai kỳ hoặc type 2 do tình trạng bệnh có liên quan đến sự đề kháng insulin. Một sốnghiên cứu đoàn hệ và các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hiện nay đang tiến hành so sánh metformin với insulin, nhưng vẫn chưa có chứng cứ rõ ràng để đưa ra hướng dẫn điều trị. Không có dữ liệu về sự theo dõi lâu dài nhằm đảm bảo tính an toàn của metformin khi hoạt chất đi qua nhau thai, mặc dù bằng chứng mới đây cho rằng thuốc không có nguy cơ đáng kể gây quái thai. Một lượng nhỏ metformin bài tiết qua sữa nhưng nguy cơ gây hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh là không đáng kể. 

Giới thiệu
Thuốc hạ đường huyết đường uống được xem xét trong nhiều năm để điều trị cho phụ nữ bị đái tháo đường trong giai đoạn mang thai hay cho con bú sữa mẹ. Thai phụ bị đái tháo đường type 2 thường được chuyển sang điều trị bằng insulin. Tuy nhiên, Nam Phi đã có kinh nghiệm lâu dài về việc sử dụng metformin (nhóm biguanide) cho thai phụ. Metformin gia tăng tính nhạy cảm đối với insulin, làm giảm sản xuất glucose tại gan và có liên quan với khuynh hướng giảm cân.1

Metformin đang được sử dụng ngày càng nhiều để điều trị hội chứng buồng trứng đa nang do hội chứng này có liên quan với sự đề kháng insulin. Metformin làm giảm tình trạng  cường androgen, tăng khả năng rụng trứng, hiện nay thuốc này được sử dụng rộng rãi trong điều trị vô sinh.² Nếu một người phụ nữ bị hội chứng buồng trứng đa nang có thai trong thời gian dùng metformin, vấn đề đặt ra là có nên tiếp tục điều trị bằng thuốc này hay không.

Tính chất gây quái thai
Cần lưu ý khi sử dụng metformin trong thai kỳ. Metformin thuộc nhóm C theo hệ thống phân loại của Úc về nguy cơ trong thai kỳ. Thông tin sản phẩm khuyến cáo việc chuyển sang điều trị với insulin trong thời kỳ mang thai. Điều quan trọng là phải duy trì kiểm soát mức đường huyết tối ưu và giảm nguy cơ dị tật bẩm sinh do tình trạng tăng đường huyết ở mẹ.

Hiện có rất ít thông tin về tính chất dược động học của metformin trong thai kỳ. Một nghiên cứu nhỏ trên bảy phụ nữ cho thấy độ thanh thải của metformin gia tăng trong giai đoạn mang thai và có liên quan đến sự tăng thải trừ thuốc qua thận.^[3] Nhiều dữ liệu cần được cung cấp để làm sáng tỏ vấn đề là có nên điều chỉnh liều khi thai kỳ tiến triển. Các nghiên cứu về sự vận chuyển của metformin qua nhau thai đã chứng tỏ thuốc này đi vào tuần hoàn thai nhi một cách nhanh chóng.^[4]

Các dữ kiện gần đây xác định tính an toàn của metformin khi dùng vào đầu thai kỳ mặc dù chưa có số liệu về sự theo dõi lâu dài.^[5] Cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên được thiết kế phù hợp, có cỡ mẫu đủ lớn để loại trừ những kết cục nguy hại không tiên đoán được như các  khuyết tật bẩm sinh.

Kết cục
Chưa biết rõ liệu tiếp tục sử dụng metformin vào đầu thai kỳ sẽ cho kết cục tốt hơn là ngưng dùng thuốc (đối với phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang) hoặc đổi sang dùng insulin (ở phụ nữ bị đái tháo  đường type 2). Trong một số trường hợp, metformin được ưa thích hơn, tuy nhiên bệnh nhân nên được tư vấn một cách cụ thể về nguy cơ xảy ra cũng như lợi ích  đạt được.^[6] Điều lý tưởng là có thể đưa họ vào nghiên cứu có thiết kế  phù hợp.

Nghiên cứu không ngẫu nhiên tại New Zealand trên một số thai phụ bị đái tháođường type 2 được điều trị bằng metformin cho thấy rằng không có sự khác biệt về kết cục khi so sánh với các đối tượng tương tự được cho dùng insulin.^[7] Một thử nghiệm nhỏ ngẫu nhiên tại Úc đã chứng tỏ không có sự khác biệt về hoạt tính của tế bào beta thai nhi dựa vào nồng độ C-peptide đo ở máu cuống rốn lúc sanh giữa các trẻ có mẹ bị đái tháo đường thai kỳ điều trị bằng metformin và các trẻ của bà mẹ dùng insulin.^[8]

Một thử nghiệm ngẫu nhiên về việc sử dụng  metformin trong bệnh đái tháo đường thai kỳ đang được tiến hành để khảo sát tính hiệu quả của metformin so với insulin, với kết cục chính là biến chứng ở trẻ sơ sinh. Sau khi xem xét các kết quả trên 600 phụ nữ, ủy ban độc lập theo dõi phân tích dữ liệu đã khuyến cáo vẫn tiếp tục nghiên cứu này.

Metformin cải thiện nồng độ trong huyết tương các dấu ấn của sự hoạt hóa tế bào nội mô ở những người có rối loạn dung nạp  glucose, không liên quan đến sự thay đổi đường huyết, lipid huyết, trọng lượng hay tính nhạy cảm với insulin.^[9] Điều này có lợi đối với các thai phụ bị đái tháo đường vì họ có nguy cơ mắc các bệnh lý liên quan đến sự hoạt hóa tế  bào nội mô chẳng hạn như tiền sản giật. Hiện nay có ít dữ liệu đánh giá kết cục điều trị. Theo một thử nghiệm nhỏ ngẫu nhiên có đối chứng giả dược trên 38 thai  phụ bị hội chứng buồng trứng đa nang, các biến chứng thai kỳ ít nghiêm trọng  hơn ở những phụ nữ dùng metformin.^[10]

Bất cứ lợi ích nào của metformin có liên quan đến tình trạng béo phì trong tương lai ở trẻ và sự tiến triển bệnh đái tháo  đường về sau vẫn còn là giả thiết. Các nghiên cứu hiện nay đòi hỏi các dữ liệu về sự theo dõi lâu dài ở trẻ.

Thời kỳ cho con bú
Có 3 nghiên cứu được xuất bản về sự bài tiết metformin qua sữa mẹ. Tỷ lệ về nồng độ thuốc trong sữa so với trong huyết tương nằm trong khoảng 0.18 - 1.00, trong khi đó liều lượng ước tính vào trẻ thay đổi từ 0.18% đến 1.08%. Liều này thấp hơn nhiều so với ngưỡng an toàn 10%.^[11] Các bà mẹ có thể yên tâm rằng thuốc không có tác dụng phụ đáng kể đối với trẻ. Đặc biệt, thuốc này không gây ra nguy cơ hạ đường huyết ở trẻ sơ sinh như các thuốc kích thích sự giải  phóng insulin - nhóm sulfonylureas. Duy trì đường huyết ổn định ở mẹ trong giai đoạn cho con bú vẫn là nguyên tắc quan trọng để giảm nguy cơ béo phì cho trẻ.^[12]

Kết luận
Bằng chứng đã cho thấy rằng metformin có thể cải thiện tính nhạy cảm đối với insulin trong thời kỳ mang thai. Điều này có lợi đối với bệnh đái tháo đường thai kỳ, nhưng cần có nhiều dữ liệu hơn. Metformin có thể sử dụng cho bà mẹ đang cho con bú sữa mẹ.

Tài liệu tham khảo

1. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers  JR. Metformin: an update. Ann Intern Med 2002;137:25-33.
2. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis.  BMJ 2003;327:951-3.
3. Hughes RC, Gardiner SJ, Begg EJ,  Zhang M. Effect of pregnancy on the pharmacokinetics of metformin. Diabet Med  2006;23:323-6.
4. Charles B, Norris R, Xiao X, Hague W. Population pharmacokinetics of metformin in late pregnancy. Ther Drug Monit  2006;28:67-72.
5. Gilbert C, Valois M, Koren G. Pregnancy outcome after first-trimester exposure to metformin: a meta-analysis.  Fertil Steril 2006;86:658-63.
6. Simmons D, Walters BN, Rowan JA, McIntyre HD. Metformin therapy and diabetes in pregnancy. Med J Aust  2004;180:462-4.
7. Hughes RC, Rowan JA. Pregnancy in women with type 2 diabetes: who takes metformin and what is the outcome? Diabet  Med 2006;23:318-22.
8. Hague WM, Davoren PM, Oliver J, Rowan J. Contraindications to use of metformin. Metformin may be useful in  gestational diabetes. BMJ 2003;326:762. [R]
9. Caballero AE, Delgado A, Aguilar-Salinas CA, Herrera AN, Castillo JL, Cabrera T, et al. The differential effects of metformin on markers of endothelial activation and inflammation in subjects with impaired glucose tolerance: a placebo-controlled, randomized  clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3943-8. [R]
10. Vanky E, Salvesen KA, Heimstad R, Fougner KJ, Romundstad P, Carlsen SM. Metformin reduces pregnancy complications without affecting androgen levels in pregnant polycystic ovary syndrome women: results of a randomized study. Hum Reprod 2004;19:1734-40. [R]
11. Briggs GG, Ambrose PJ, Nageotte MP, Padilla G, Wan S. Excretion of metformin into breast milk and the effect on  nursing infants. Obstet Gynecol 2005;105:1437-41.
12. Plagemann A, Harder T, Franke K, Kohloff R. Long-term impact of neonatal breast-feeding on body weight and  glucose tolerance in children of diabetic mothers. Diabetes Care 2002;25:16-22.
[R] randomised controlled trial

DS. Nguyễn Thị Thúy Anh (Dịch)
P. Dược Lâm Sàng - BV Từ Dũ