Phòng ngừa và xử trí độc tính của thuốc độc tế bào

DS. Nguyễn Thị Thúy Anh
Khoa Dược - BV Từ Dũ

Mở đầu

MESNA  

Nhóm alkyl hóa gồm ifosfamide và cyclophosphamide là những thuốc quan trọng trong điều trị nhiều khối u ác tính. Ifosfamide ít được dùng trong để điều trị ung thư buồng trứng, nhưng được sử dụng trong các bệnh lý sarcoma kể cả sarcoma phụ khoa. Tuy nhiên, cyclophosphamide thường được sử dụng để điều trị ung thư buồng trứng. Ifosfamide và cyclophosphamide liều cao có thể gây viêm bàng quang xuất huyết. Các enzyme cytochrome P450 ở gan hoạt hóa các tác nhân này thành nhiều chất chuyển hóa bao gồm cả acrolein, là yếu tố gây viêm bàng quan xuất huyết. Tần suất viêm bàng quang xuất huyết do liều cao cyclophosphamide vào khoảng 0.5-40%  ở các bệnh nhân ghép tủy xương cùng với truyền dịch tích cực, nhưng thấp hơn nhiều đối với liều điều trị ung thư buồng trứng. Mesna là một hợp chất thiol có tác động bảo vệ tại chỗ chống lại tổn thương bàng quang do acrolein. Gốc tự do sulphydral gắn trực tiếp với acrolein tạo thành hợp chất bền vững. Thận nhanh  chóng đào thải các dạng đường uống và tĩnh mạch và cho tỷ lệ của chất này trong nước tiểu so với huyết tương cao. Ít ảnh hưởng đối với độc tính ngoài đường tiết niệu và không ức chế được độc tính tế bào. Mesna có rất ít tác dụng phụ. Hướng dẫn của ASCO khuyến cáo mesna và lợi tiểu dùng muối khi sử dụng cyclophosphamide liều cao, nhưng không có liều điều trị chuẩn.

AMIFOSTINE  

Amifostine giải phóng thiol có tác dụng bảo vệ tế bào khỏi các tổn hại do gốc tự do oxygen. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh chất này có thể bảo vệ chọn lọc các tế bào bình thường chống lại độc tính mà không ảnh hưởng đến tế bào ung  thư. Amifostine là tiền chất được khử phosphoryl hóa thành chất có hoạt tính WR-1065 bởi alkaline phosphatase ở màng tế bào. Amifostine có tác dụng bảo vệ tế bào nhờ sự chênh lệch thu nhận ở tế bào bình thường so với tế bào ung thư. Các tế bào ung thư có pH và hoạt tính phosphatase kiềm ở màng tế bào thấp. Điều này làm giảm sự thu nhận và chuyển hóa của chất có hoạt tính dẫn đến sự chênh lệch nồng độ đến 100 lần giữa tế bào bình thường và tế bào ung thư. Liều dung  nạp tối đa không biết rõ và không đạt được trong nghiên cứu pha I. Khoảng liều  khuyến cáo là 740-910 mg/m2. Amifostine được dung nạp khá tốt với tác dụng phụ  chủ yếu là buồn nôn, hắt hơi, phản ứng dị ứng, miệng có vị kim loại và hạ huyết áp. Giảm calci huyết thoáng qua đã được báo cáo và do sự ức chế hormone tuyến cận giáp. Cisplatin có liên quan đến độc tính trên thận có phục hồi phụ thuộc liều, có thể giảm bớt bằng amifostine. Trong một thử nghiệm trên 242 người mắc ung thư buồng trứng giai đoạn muộn, các bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên điều trị bằng cyclophosphamide và cisplatin (100 mg/m2) có kèm theo hoặc không amifostine (910 mg/m2). Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giảm tốc độ lọc  cầu thận ở bệnh nhân không dùng amifostine (33 so với 10% giảm trên 40%). Cũng có sự khác biệt có ý nghĩa về số bệnh nhân có thể điều trị theo kế hoạch sau chu kỳ thứ năm. Nghiên cứu này cũng chứng tỏ sự giảm đáng kể tần suất sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính, số ngày nằm viện và độc tính thần kinh cấp 2 hoặc 3. Không có sự khác biệt về tốc độ đáp ứng và tỷ lệ sống còn. Thử nghiệm này  được thiết kế nhằm phát hiện sự khác nhau về độc tính và cỡ mẫu quá nhỏ không đủ để phát hiện sự khác biệt nào về hiệu quả hay tỷ lệ sống sót. Nghiên cứu này  ít có tác động đến thực hành lâm sàng hiện nay vì có bằng chứng cho thấy  carboplatin và cisplatin tương tự nhau. Carboplatin được dung nạp tốt hơn  cisplatin và có ít độc tính trên thận hơn. Điều quan trọng là biết rõ tương tác  thuốc có ý nghĩa giữa carboplatin và amifostine. Amifostine gia tăng diện tích dưới đường cong của carboplatin, có thể do làm giảm tạm thời tốc độ lọc cầu thận có liên quan đến hạ huyết áp thoáng qua. Mặc dù amifostine không ảnh hưởng đến sự sống còn nhưng thận trọng khi sử dụng chất này đối với các bệnh ác tính  như u tế bào mầm bởi nguy cơ trên lý thuyết ức chế tác dụng kháng ung thư. Amifostine được cho rằng có thể thúc đẩy sự gia tăng liều của cisplatin. Tuy nhiên không có dữ liệu chứng minh lợi ích rõ ràng của việc tăng liều trong ung thư buồng trứng.

* Nội dung chi tiết vui lòng bạn tải file .pdf.