Phức hợp kháng thể – thuốc trong điều trị ung thư vú: những định hướng tương lai cho liệu pháp nhắm trúng đích Her2 và Trop2

Lược dịch

Phức hợp kháng thể – thuốc (antibody–drug conjugates, ADC) hiện là một trong những bước tiến quan trọng trong điều trị ung thư vú giai đoạn sớm hoặc di căn với những biến đổi HER2 (yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người), được chứng minh về đáp ứng, thời gian sống còn và độ an toàn. Với hiệu quả ngày càng tăng của ADC trong ung thư vú với HER2 dương tính (HER2+), nhiều tranh luận đang diễn ra xoay quanh việc kết hợp và trình tự điều trị tối ưu, cũng như những nghiên cứu mở rộng cho các thuốc khác.

Tại Hội nghị Ung thư vú San Antonio năm 2025, các chuyên gia đã thảo luận về vai trò ngày càng phát triển của ADC trong điều trị ung thư vú, bao gồm việc ứng dụng điều trị ở giai đoạn sớm và trình tự điều trị trong di căn.

1. Phức hợp kháng thể – thuốc trong ung thư vú

ADC là một liệu pháp điều trị nhắm trúng đích, có khả năng nhận diện các kháng nguyên đặc hiệu trên bề mặt tế bào u như HER2 hoặc TROP2. Cấu trúc của một phân tử ADC gồm ba phần chính: Kháng thể đơn dòng; Tác nhân gây độc tế bào thường là chất ức chế topoisomerase I hoặc ức chế vi ống như ado-trastuzumab emtansine và một liên kết để kết nối kháng thể với tác nhân gây độc tế bào, có thể phân cắt hoặc không phân cắt.

Khi kháng thể gắn kết kháng nguyên trên bề mặt tế bào khối u, phức hợp kháng nguyên ADC được nội hóa vào trong tế bào, liên kết được phân cắt và giải phóng tác nhân gây độc tế bào.

Theo Phó giáo sư Tiến sĩ Sibylle Loibl (Đại học Goethe Frankfurt, Đức): “ADC định vị được tác nhân gây độc tế bào đến các tế bào khối u, chúng tôi có thể mở rộng cửa sổ điều trị, cho phép sử dụng các tác nhân có hiệu lực cao với khả năng dung nạp tốt hơn”. Việc mở rộng chỉ số điều trị đó là nền tảng cho nhiều lợi ích hiệu quả mà chúng ta đang chứng kiến với các ADC thế hệ mới.

Mặc dù được thiết kế có tính chọn lọc cao, một số ADC như fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) gắn kết tác nhân gây độc tế bào có khả năng khuếch tán ra ngoài tế bào đích để tiêu diệt các tế bào lân cận, gồm những tế bào có biểu hiện kháng nguyên thấp hơn, hiện tượng này có thể làm tăng hiệu quả điều trị các khối u không đồng nhất về biểu hiện kháng nguyên.

Đến tháng 12/2025, có 4 ADC đã được phê duyệt điều trị ung thư vú HER2+ ở nhiều giai đoạn: Trastuzumab emtansine (T-DM1) – 2013; Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) – 2019; Sacituzumab govitecan (SG) – 2020; Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) – 2025.

2. ADC nhắm trúng đích thụ thể HER2

 

 Ung thư vú HER2+ ở giai đoạn sớm, có nhiều thử nghiệm đã nhận định ADC là liệu pháp điều trị tân bổ trợ, một giai đoạn quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả lâu dài ở bệnh nhân nguy cơ cao. Các thử nghiệm mang tính bước ngoặt đã chứng minh lợi ích của các ADC nhắm trúng đích thụ thể HER2 như T-DM1 và T-DXd giảm nguy cơ tái phát. 

Thử nghiệm KRISTINE ở pha 3, thử nghiệm ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở đánh giá T-DM1 trong điều trị sau tân bổ trợ cho thấy tính an toàn và hiệu quả của T-DM1 cộng với pertuzumab: Cải thiện khoảng 50% thời gian sống bệnh không xâm lấn (IDFS) so với trastuzumab và cải thiện thời gian sống sót tổng thể (OS) (HR 0,66; chênh lệch tuyệt đối 4,7%).

Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học (pCR) là tiêu chí quan trọng trong thử nghiệm lâm sàng, là chỉ số tiên lượng âm tính đối với sự tái phát ung thư vú. Tuy nhiên, tỷ lệ pCR với T-DM1 + pertuzumab không cải thiện đáng kể so với hóa trị liệu chuẩn không anthracyclin. Các khối u dương tính với thụ thể hormon (HR+)/HER2+ cho thấy tỷ lệ pCR thấp hơn so với khối u nhóm HR âm tính (HR–), kết quả phù hợp với các thử nghiệm khác. Hiện nay, dựa trên bằng chứng về cải thiện IDFS và OS so với trastuzumab đơn trị, T-DM1 vẫn là tiêu chuẩn điều trị cho bệnh nhân không đạt pCR sau điều trị tân bổ trợ.

T-DXd là một ADC thế hệ mới được phê duyệt với nhiều chỉ định cho bệnh di căn và đang được nghiên cứu trong điều trị tân bổ trợ (DESTINY-Breast11) và sau tân bổ trợ (DESTINY-Breast05) điều trị ung thư vú HER2+ giai đoạn sớm. Theo thử nghiệm DESTINY-Breast05, T-DXd cho thấy cải thiện IDFS vượt trội so với T-DM1 (cải thiện tương đối khoảng 50%) ở bệnh nhân HER2+ nguy cơ cao, có thể dẫn đến những thay đổi tiêu chuẩn điều trị trong tương lai. Trường hợp di căn, thử nghiệm DESTINY-Breast03 cho thấy T-DXd vượt trội hơn T-DM1 về thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) và OS ở điều trị hàng thứ hai.

Về tính an toàn, T-DM1 được dung nạp tốt với tác dụng phụ như là mệt mỏi, giảm tiểu cầu, tăng men gan, bệnh lý thần kinh ngoại biên nhẹ. Với T-DXd các tác dụng phụ là buồn nôn, nôn, viêm miệng, táo bón, bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên, nguy cơ bệnh phổi kẽ (ILD) và viêm phổi do xạ trị. Nhìn chung, không ghi nhận tác dụng phụ mới, nhưng đòi hỏi cần theo dõi chặt chẽ và lựa chọn bệnh nhân phù hợp là thiết yếu.

3. ADC nhắm trúng đích thụ thể TROP2

ADC nhắm trúng đích thụ thể TROP2 là tác nhân gắn kết với kháng nguyên TROP2. TROP2 được biểu hiện ở nhiều loại khối u đặc, bao gồm ung thư vú. Đến tháng 12/2025, có 2 ADC gắn kết với TROP2 được phê duyệt: Sacituzumab govitecan (SG), Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd).

Sacituzumab govitecan (SG) bao gồm chất gây độc tế bào SN-38 (một chất ức chế topoisomerase I có nguồn gốc từ irinotecan) liên kết cộng hóa trị với một kháng thể đơn dòng kháng Trop-2 (sacituzumab) thông qua một liên kết CL2A có thể thủy phân, gắn trực tiếp vào khối u biểu hiện TROP2 để gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Thử nghiệm TROPiCS-02, SG đã chứng minh cải thiện PFS và OS trong ung thư vú di căn HR+/ HER2- so với lựa chọn liệu pháp hóa trị. Ngoài ra, SG quan sát thấy có tỷ lệ đáp ứng cao ở bệnh nhân di căn thần kinh trung ương, được cho là có khả năng đi qua hàng rào máu-não. Một số nhóm bệnh nhân có di căn thần kinh trung ương đạt thời gian sống sót hơn 30 tháng, với tỷ lệ đáp ứng từ 50% trở lên. Các tác dụng phụ thường gặp: Giảm bạch cầu trung tính, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, rụng tóc, mệt mỏi. 

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) bao gồm một kháng thể đơn dòng kháng TROP2 liên kết cộng hóa trị với deruxtecan (DXd, một chất ức chế topoisomerase I mạnh), liên kết bền vững trong tuần hoàn và giải phóng sau khi nội hóa vào tế bào đích. Dato-DXd được phê duyệt cho bệnh nhân ung thư vú HR+/HER2- không thể phẫu thuật hoặc di căn đã điều trị nội tiết và hóa trị. Thử nghiệm TROPION-Breast01, nghiên cứu làm cơ sở cho việc phê duyệt Dato-DXd, ở những bệnh nhân đã được điều trị 1 hoặc 2 dòng hóa trị cho bệnh ung thư di căn. Thử nghiệm cho thấy PFS trung vị là 6,9 tháng so với 4,9 tháng ở nhóm hóa trị, cũng như thời gian điều trị tiếp theo kéo dài hơn ở các bệnh nhân dùng Dato-DXd. Tuy không quan sát thấy được lợi ích thời gian sống còn tổng thể (OS) có ý nghĩa thống kê, kết quả này có thể liên quan đến tỷ lệ cao hơn ở bệnh nhân hóa trị được tiếp cận điều trị ADC ngay sau khi kết thúc thử nghiệm. Viêm miệng là tác dụng phụ thường gặp (đa số mức độ nhẹ), ngoài ra có khô mắt, viêm giác mạc nhẹ. Dato-DXd không ghi nhận tỷ lệ bệnh ILD đáng kể như T-DXd.

4. Trình tự liệu pháp ADC trong ung thư vú di căn

Khi mở rộng điều trị ADC ngày càng tăng, vấn đề trình tự điều trị tối ưu trở thành trọng tâm. Trước đây, liệu pháp đầu tay cho ung thư vú di căn HER2+ là trastuzumab, pertuzumab và taxan, lựa chọn hàng thứ hai là T-DM1. Tuy nhiên, dữ liệu nghiên cứu gần đây đã đưa T-DXd vào trong chiến lược điều trị sớm.

Các yếu tố lâm sàng như tái phát sớm, tải lượng lớn khối u, tổn thương tạng hoặc di căn hệ thần kinh trung ương có thể điều trị qua T-DXd. Ngược lại, bệnh nhân với tiến triển chậm hoặc nguy cơ thấp có thể vẫn phù hợp với phác đồ truyền thống. Bên cạnh đó, các dấu ấn sinh học như HER2DX và ctDNA đang được nghiên cứu nhằm cá thể hóa quyết định điều trị, dù hiện chưa đủ bằng chứng để áp dụng thường quy.

Tóm lại, lĩnh vực ADC trong điều trị ung thư vú đang phát triển theo hướng điều trị cá thể hóa, thích ứng nguy cơ với mục tiêu tối đa hóa hiệu quả điều trị đồng thời đảm bảo chất lượng sống cho bệnh nhân. 

Tài liệu tham khảo

Pharmacy Times, ADCs in Breast Cancer: Shaping the Future of HER2- and TROP2-Targeted Therapy | Pharmacy Times, Oncology, updated: January 16, 2026. Accessed on 12/02/2026.