Thông tin thuốc tháng 11/2015

Nội dung: Điểm tin Cảnh giác Dược và khuyến cáo cho cán bộ y tế

- Tương tác của simvastatin và các báo cáo tử vong

- Ibuprofen liều cao (≥2400 mg/ngày) và nguy cơ tim mạch

- Bisphosphonat

- Thuốc long đờm ambroxol và bromhexin

- Vắc xin kháng rotavirus (Rotarix, RotaTeq)

- Gardasil

- Cefatoxim và clopidogrel nguy cơ gặp ban mụn mủ toàn thân cấp tính

- Ceftriaxon và dung dịch chứa can xi: Tương kỵ gây tử vong bệnh nhân nhi

- Capecitabin và acid folic có tương tác gây nguy cơ tăng độc tính của capecitabin

- Hydroxyzin

 1. Tương tác của simvastatin và các báo cáo tử vong

Theo Prescriber Update tháng 12/2014, Trung tâm theo dõi phản ứng có hại của New Zealand (CARM) liên tục nhận được báo cáo về những trường hợp nguy hiểm đến tính mạng và tử vong do tương tác của simvastatin và các thuốc dùng kèm gây tiêu cơ vân. Tại New Zealand, cán bộ y tế đã được khuyến cáo chống chỉ định sử dụng đồng thời các thuốc ức chế cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) với simvastatin.

Các thuốc ức chế CYP3A4 làm tăng đáng kể nồng độ của simvastatin trong huyết tương, dẫn tới phản ứng có hại nghiêm trọng, đe dọa tính mạng như các bệnh về cơ và tiêu cơ vân kèm hoặc không kèm theo suy thận cấp. Tuổi cao (từ 65 tuổi trở lên), giới tính nữ, suy giáp không kiểm soát và suy thận có thể làm tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân. Một số thuốc ức chế CYP3A4 cần lưu ý:

- Kháng sinh macrolid (ví dụ erythromycin, clarithromycin).

- Kháng nấm azol (ví dụ itraconazol, ketoconazol).

- Thuốc ức chế protease (ví dụ ritonavir, telaprevir).

- Ciclosporin.

Từ năm 2000, CARM đã nhận được tổng số 14 báo cáo liên quan đến loại tương tác này. Tất cả các bệnh nhân này đều tử vong, trong đó có 7 báo cáo bệnh nhân tử vong vì phản ứng có hại. Với 7 báo cáo còn lại, simvastatin có thể là một trong những nguyên nhân gây tử vong. Đa số bệnh nhân đều từ 65 tuổi trở lên. Tương tác chủ yếu xuất hiện sau khi sử dụng kháng sinh macrolid hoặc thuốc kháng nấm azol (ức chế CYP3A4 mạnh) để điều trị nhiễm khuẩn hoặc nhiễm nấm cấp tính trên bệnh nhân đang điều trị duy trì bằng simvastatin. Ở bệnh nhân dùng diltiazem, một thuốc chẹn calci ức chế CYP3A4 ở mức độ trung bình, phản ứng có hại xuất hiện sau khi tăng liều simvastatin. Atorvastatin được chuyển hóa bởi CYP3A4 thành một chất có hoạt tính yếu hơn simvastatin. Mặc dù không có chống chỉ định sử dụng các thuốc ức chế CYP3A4 với atorvastatin nhưng cũng nên tránh phối hợp này nếu có thể. Chuyển hóa qua CYP3A4 không phải là con đường chuyển hóa chính của fluvastatin, pravastatin và rosuvastatin nên có thể cân nhắc sử dụng các thuốc này cho bệnh nhân được điều trị lâu dài bằng statin và cần sử dụng các thuốc có khả năng ức chế CYP3A4.

Khuyến cáo dành cho cán bộ y tế:

- Chống chỉ định sử dụng đồng thời simvastatin với các thuốc ức chế CYP3A4 do làm tăng nguy cơ xuất hiện các phản ứng có hại nghiêm trọng.

- Nếu bắt buộc phải dùng một thuốc ức chế CYP3A4, cần ngừng simvastatin.

- Các yếu tố nguy cơ xuất hiện bệnh cơ và tiêu cơ vân nghiêm trọng, đe dọa tính mạng khi sử dụng simvastatin bao gồm: tuổi cao từ 65 tuổi trở lên, giới tính nữ, suy giáp không được kiểm soát đầy đủ và suy thận. 

2. Ibuprofen liều cao (≥2400 mg/ngày) và nguy cơ tim mạch

Ngày 13/4/2015, Ủy ban Đánh giá Nguy cơ Cảnh giác dược (PRAC) thuộc Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã có cảnh báo về nguy cơ tim mạch (nhồi máu cơ tim, đột quỵ) liên quan đến việc sử dụng ibuprofen liều cao (≥ 2400 mg/ngày). Kết quả rà soát các dữ liệu về độ an toàn của ibuprofen cho thấy nguy cơ tim mạch của ibuprofen liều cao tương tự nguy cơ đã ghi nhận đối với một số NSAIDs khác, bao gồm thuốc ức chế chọn lọc COX-2 và diclofenac. Không ghi nhận được sự gia tăng nguy cơ tim mạch liên quan đến liều dùng thấp hơn hoặc bằng 1200 mg/ngày là mức liều tối đa thường được sử dụng đối với các chế phẩm OTC đường uống tại châu Âu. PRAC kết luận rằng lợi ích điều trị của ibuprofen vẫn vượt trội so với nguy cơ của thuốc; tuy nhiên, cần cập nhật một số khuyến cáo về việc sử dụng ibuprofen liều cao để giảm thiểu nguy cơ tim mạch liên quan đến thuốc. PRAC cũng rà soát các dữ liệu hiện có về tương tác giữa ibuprofen và aspirin liều thấp ở bệnh nhân dùng aspirin liều thấp để giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ. PRAC lưu ý rằng các thử nghiệm in vitro cho thấy ibuprofen làm giảm tác dụng chống đông máu của aspirin liều thấp. Tuy nhiên, liệu việc sử dụng ibuprofen kéo dài trong thực hành lâm sàng có làm giảm hiệu quả dự phòng nhồi máu cơ tim và đột quỵ của aspirin liều thấp hay không vẫn chưa được khẳng định. Theo PRAC, các khuyến cáo đối với việc sử dụng ibuprofen liều cao cũng sẽ được áp dụng đối với dexibuprofen, một thuốc tương tự ibuprofen với mức liều cao của dexibuprofen là từ 1200 mg ngày trở lên. Cảnh báo về nguy cơ tim mạch liên quan đến việc sử dụng ibuprofen liều cao cũng đã được Cơ quan Quản lý Y tế Canada (Health Canada) gửi tới cán bộ y tế ngày 23/4/2015. 

Khuyến cáo dành cho cán bộ y tế:

 - Các cán bộ y tế cần thận trọng đánh giá các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân trước khi điều trị bằng ibuprofen kéo dài, đặc biệt trong trường hợp dùng thuốc liều cao do nguy cơ tăng theo liều dùng và thời gian sử dụng. Các yếu tố nguy cơ bao gồm hút thuốc, tăng huyết áp, đái tháo đường và tăng cholesterol máu.

 - Tránh sử dụng ibuprofen liều cao (≥2400 mg/ngày) trên bệnh nhân có bệnh thiếu máu cục bộ, bệnh lý mạch não, suy tim sung huyết hoặc có các yếu tố nguy cơ về tim mạch khác.

 - Nên cân nhắc sử dụng các liệu pháp điều trị khác ngoài NSAIDs cho những bệnh nhân có nguy cơ cao gặp các yếu tố tim mạch. 

3. Bisphosphonat:

Các biện pháp để giảm thiểu nguy cơ hoại tử xương hàm do thuốc Ngày 27/3/2015, EMA đã hoàn thành rà soát định kỳ thuốc Aclasta (acid zoledronic), một trong những thuốc bisphosphonat có nguy cơ gây hoại tử xương hàm. Cơ quan này đã kết luận rằng tuy nguy cơ hoại tử xương hàm vẫn còn rất thấp nhưng cần áp dụng một số biện pháp nhằm giảm thiểu rủi ro trên bao gồm cập nhật thông tin sản phẩm và cung cấp thẻ nhắc nhở bệnh nhân. EMA đang có kế hoạch triển khai các biện pháp tương tự cho các thuốc bisphosphonat tĩnh mạch khác và denosumab, sử dụng trong điều trị loãng xương hoặc để dự phòng các biến chứng của ung thư xương, cũng có mối liên hệ với nguy cơ hoại tử xương hàm. Hoại tử xương hàm là một nguy cơ đã biết của các thuốc bisphosphonat và denosumab. Ở bệnh nhân được điều trị loãng xương, nguy cơ thấp hơn rất nhiều so với bệnh nhân được điều trị với liều cao trong các bệnh ác tính. Nguy cơ cao hơn khi sử dụng dạng tiêm.

Khuyến cáo dành cho cán bộ y tế:

 - Trì hoãn việc bắt đầu điều trị hoặc đợt điều trị mới ở các bệnh nhân có tổn thương mô mềm hở khó lành trong miệng có thể cần can thiệp chăm sóc răng miệng.

- Đảm bảo bệnh nhân được khám nha khoa và đánh giá lợi ích - nguy cơ trước khi bắt đầu điều trị cho các bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ.

- Cần xem xét các yếu tố sau khi đánh giá nguy cơ phát triển hoại tử xương hàm:

   + Khả năng ức chế tiêu xương (nguy cơ cao hơn với các thuốc có hiệu lực cao), đường dùng thuốc (nguy cơ cao hơn đối với đường tiêm) và liều tích lũy của điều trị tiêu xương .

   + Ung thư, bệnh mắc kèm (ví dụ thiếu máu, đông máu, nhiễm trùng) và hút thuốc.

   + Phác đồ điều trị đồng thời: corticosteroid, hóa trị liệu, thuốc ức chế tân tạo mạch và xạ trị vùng đầu và cổ.

   + Vệ sinh răng miệng kém, bệnh nha chu, răng giả không phù hợp, có tiền sử bệnh răng miệng, can thiệp nha khoa xâm lấn, như nhổ răng.

- Khuyến khích bệnh nhân duy trì vệ sinh răng miệng tốt, thường xuyên kiểm tra răng, và báo cáo ngay lập tức bất kỳ triệu chứng răng miệng như răng lung lay, đau hoặc sưng, không chữa lành các vết loét trong khi điều trị với acid zoledronic. Trong quá trình điều trị bằng acid zoledronic, nên thực hiện một cách thận trọng các thủ thuật nha khoa xâm lấn và nên tránh thực hiện các can thiệp này gần với thời điểm sử dụng thuốc.

- Nên có sự hợp tác chặt chẽ giữa bác sĩ điều trị và bác sĩ chuyên khoa răng hàm mặt. Xem xét ngừng điều trị tạm thời cho đến khi các vấn đề được giải quyết và giảm nhẹ được các yếu tố nguy cơ. 

4. Thuốc long đờm ambroxol và bromhexin:

Cập nhật thông tin liên quan tới nguy cơ dị ứng và phản ứng trên da Ngày 27/02/2015, Nhóm điều phối của Quy trình đăng ký thuốc sử dụng trên người không tập trung và thừa nhận lẫn nhau giữa các thành viên trong liên minh Châu Âu (CMDh) đã chấp thuận với đa số phiếu về việc bổ sung thông tin trên các chế phẩm chứa ambroxol và bromhexin đối với nguy cơ ở mức thấp phản ứng dị ứng và phản ứng trên da nghiêm trọng (Severe cutaneous drug reaction - SCAR).

Các thuốc này hiện đang sử dụng rộng rãi với chỉ định loãng đờm (làm sạch đờm trong đường hô hấp). Xuất phát từ PRAC, khuyến nghị này đã khẳng định nguy cơ trước đó về phản ứng dị ứng và nguy cơ ở mức thấp đối với SCAR (các phản ứng trên da bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và hồng ban đa dạng). Với lý do này, tờ Thông tin sản phẩm của các thuốc này đã được bổ sung SCAR vào danh sách các tác dụng không mong muốn và bệnh nhân cần phải ngừng sử dụng ngay lập tức nếu có các biểu hiện của SCAR. Báo cáo liên quan tới các phản ứng dị ứng nghiêm trọng và SCAR của các thuốc này tương đối hiếm gặp và chưa xác định được tần suất của các phản ứng không mong muốn này.  

Khuyến cáo dành cho cán bộ y tế:

- Phản ứng phản vệ và SCAR bao gồm hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnson/ hoại tử thượng bì nhiễm độc, ngoại ban mủ toàn thân cấp tính đã được báo cáo đối với bệnh nhân sử dụng ambroxol.

- Do ambroxol là chất chuyển hóa của bromhexin, nguy cơ phản ứng phản vệ và SCAR cũng được áp dụng cho cả bromhexin.

 - Nguy cơ phản ứng phản vệ và SCAR với hai hoạt chất này ở mức thấp. Tần suất của các phản ứng có hại này hiện còn chưa rõ.

 - Cần dặn bệnh nhân ngừng điều trị ngay nếu xuất hiện triệu chứng tiến triển mẩn ngứa trên da.

5. Vắc xin kháng rotavirus (Rotarix, RotaTeq):  

Các biện pháp kiểm soát bệnh lý lồng ruột cấp ở trẻ em sau khi dùng vắc xin Tháng 3/2015, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Pháp (ANSM) đã thông báo đến cán bộ y tế về thông tin liên quan đến việc sử dụng vắc xin Rotarix và RotaTeq như sau:

 - Nhiều trường hợp lồng ruột cấp đã được báo cáo tại Pháp sau khi dùng vắc xin kháng rotavirus, trong đó một số ít trường hợp đã dẫn đến tử vong.

- Lồng ruột cấp cần được cấp cứu phẫu thuật và y tế kịp thời, cho dù đó là bệnh lý tự phát hay sau khi dùng vắc xin.

- Cán bộ y tế phải thông báo thường xuyên cho phụ huynh về các phản ứng có thể xảy ra trong tháng đầu tiên sau khi dùng vắc xin và thực hiện ngay các can thiệp y tế khi trẻ xuất hiện những triệu chứng gợi ý lồng ruột cấp.

 - Gia đình của trẻ cần nắm được sự cần thiết của việc đưa trẻ đi khám ngay khi xuất hiện những triệu chứng gợi ý lồng ruột cấp (bao gồm cơn đau bụng kèm nhợt nhạt, nôn mửa, phân có máu, chảy máu trực tràng, …) để được điều trị kịp thời. Rotarix và RotaTeq được chỉ định để dự phòng viêm dạ dày - ruột do nhiễm rotavirus ở trẻ nhỏ.  

 6. Gardasil:

 

Ngày 14/5/2015 Cơ quan quản lý các sản phẩm Úc (TGA), tiếp sau đó, ngày 13/7/2015 Cơ quan quản lý dược phẩm châ Âu (EMA) thông báo tiếp tục theo dõi phản ứng có hại của Gardesil và chưa phát hiện được mối quan ngại nào về độ an toàn của vắc xin này. Gardesil là vắc xin được chỉ định phòng ngừa nhiễm HPV (typ1 6, 11, 16 và 18), phòng ngừa ung thư cổ tử cung và các bệnh lý khác gây ra bởi HPV. Vắc xin này hiện được lưu hành trên 130 quốc gia và được đánh giá là an toàn và hiệu quả.

Hai phản ứng hiếm gặp được Ủy ban Đánh giá Nguy cơ Cảnh giác Dược (PRAC) thuộc EMA lưu ý và đưa vào chương trình tầm soát bao gồm: Hội chứng đau cục bộ phức tạp (CRPS), Hội chứng tim đập nhanh tư thế đứng (POTS). Tại Úc, tính đến ngày 16/1/2015, TAG đã ghi nhận các báo cáo phản ứng có hại sau khi tiêm Gardesil bao gồm: ngất xỉu, mày đay, quá mẫn và sốc phản vệ. Chưa có trường hợp tử vong nào được ghi nhận. Một vài ca rối loạn hủy myelin, hội chứng đau cục bộ phức tạp và suy buồng chứng sớm ở trẻ vị thành niên cũng xảy ra sau khi tiêm vắc xin Gardesil.

Tuy nhiên, TAG xác nhận hiện tại vẫn chưa có bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa các tình trạng này và vắc xin sử dụng. Các báo cáo có hại liên quan đến Gardesil đang được TAG theo dõi chặt chẽ. Trong thời gian ra soát chưa có sự thay đổi nào trong các khuyến cáo về việc sử dụng Gardesil được đưa ra. 

7. Cefatoxim và clopidogrel nguy cơ gặp ban mụn mủ toàn thân cấp tính:

Ngày 23/4/2015, Bộ sức khỏe, Lao động và Phúc lợi Nhật Bản (MHLW) và Cục quản lý dược phẩm Nhật bản (PMDA) thông báo về việc cập nhật thông tin về nguy cơ ban mụn mủ  toàn thân cấp tính  trên nhãn thuốc cefotaxim và clopidogrel tại Nhật bản. Hai cơ quan này nhận thấy nguy cơ ban mụn mủ toàn thấn cấp tính đã được ghi nhận khi điều trị bằng cefotaxim và clopidgrel tại các nước khác. Dựa trên ý kiến chuyên gia và những bằng chứng hiện có, MHLW/PMDA khuyến cáo cần bổ sung “ban mụn mủ toàn than cấp tính” vào phần “các phản ứng có hại có ý nghĩa lâm sang” trên tờ hướng dẫn sử dụng của các thuốc này. 

8. Ceftriaxon và dung dịch chứa can xi: Tương kỵ gây tử vong bệnh nhân nhi

EPVC nhắc lại cho các cán bộ y tế về “cặp tương kỵ nổi tiếng” giữa ceftriaxone natri sử dụng đường tiêm và các dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch có chứa can xi. Một vài ca tử vong khi sử dụng đồng thời hai loại dung dịch này đã được ghi nhận. Trong đó có báo cáo quan sát có  sự thấy hình thành tinh thể khi sinh thiết phổi và thận của bệnh nhi sơ sinh dùng đồng thời ceftriaxone và dung dịch chứa can xi.

Ở một số bệnh nhân dùng chung một dây truyền cho cả ceftriaxone và dung dịch chứa can xi cũng quan sát được kết tủa trên đường truyền. Chưa ghi nhận báo cáo tương tự trên người lớn. Tờ thông tin sản phẩm của ceftriaxone khuyến cáo “không nên trộn lẫn hoặc dùng đồng thời, thậm chí khi dùng qua các đường truyền khác nhau hoặc ở các vị trí tiêm truyền khác nhau”. Khuyến cáo này áp dụng cho tất cả bất kỳ bệnh nhân nào, không kể đến độ tuổi. Hai loại thuốc này nên dùng cách nhau 48 giờ. 

9. Capecitabin và acid folic có tương tác gây nguy cơ tăng độc tính của capecitabin

Tháng 5/2015, Trung tâm Cảnh giác Dược Ai cập (EPVC) công bố một báo cáo cho thấy nguy cơ tăng độc tính của capecitabin khi dùng đồng thời với acid folic. Capecitabin là dẫn chất fluoropyrimidin carbamat là tiền chất được chuyển hóa thành  5-fluorouracil (5-FU) sau khi uống. Được chỉ định sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc khác trong điều trị ung thư trực tràng, đại tràng và dạ dày. Acid folic là một trong những thành phần của các chế phẩm bổ sung vitamin và khoáng chất cho các bệnh nhân suy nhược cơ thể, thể chất kém do bệnh lý như bệnh ung thư. Theo thông tin tóm tắt của capecitabin, acid folic tương tác với capecitabin theo cơ chế dược lực học và có khả năng làm gia tăng độc tính của capecitabin. Acid folic có cấu trúc tương tư acid folinic do đó cũng có nguy cơ tăng độc tính của capecitabin. 

Khuyến cáo dành cho cán bộ y tế:

- Việc sử dụng đồng thời capecitabin với acid folic có thể làm tăng độc tính của 5-FU

- Có thể cân nhắc sử dụng liều thấp hơn của 5-FU

- Giám sát chặt chẽ các độc tính có thể xảy ra của 5-FU: giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, viêm dạ dày, xuất huyết tiêu hóa, tiêu chảy nặng, nôn, phản ứng ngoài da và bệnh thận.

- Cảnh báo bệnh nhân không tự ý dùng các chế phẩm bổ sung acid folic khi chưa hỏi ý kiến bác sĩ.

- Thận trọng khi sử dụng các sản phẩm multivitamin kết hợp với hóa trị liệu. 

10. Hydroxyzin:

Biện pháp giảm thiểu nguy cơ tim mạch Trước đây PRAC đã đưa ra cảnh báo về một số nguy cơ đã biết của thuốc như kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, ảnh hưởng lên hoạt động của tim dẫn đến nhịp tim bất thường và ngừng tim. Từ những dữ liệu hiện có, PRAC kết luận biến cố này có khả năng xảy ra cao hơn trên bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ. Do đó, PRAC khuyến cáo kiểm soát nguy cơ bằng cách giới hạn sử dụng hydroxyzin trên những đối tượng nguy cơ cao và giới hạn việc sử dụng thuốc. Ngày 25/3/2015, CMDh đã đưa ra Hướng dẫn sửa đổi, bổ sung các nội dung tương ứng trên nhãn thuốc và tờ hướng dẫn sử dụng. Theo đó, bổ sung loạn nhịp thất (ví dụ xoắn đỉnh), kéo dài khoảng QT vào mục Tác dụng không mong muốn của thuốc.

Thuốc được khuyến cáo sử dụng ở liều thấp nhất và trong khoảng thời gian ngắn nhất có thể (ở người lớn và trẻ em > 40 kg: liều hàng ngày cao nhất là 100 mg/ngày; ở người cao tuổi, liều hàng ngày cao nhất là 50 mg/ngày; với trẻ em ≤ 40 kg: liều hàng ngày cao nhất là 2 mg/kg cân nặng/ngày). Chống chỉ định dùng thuốc cho bệnh nhân có tiền sử kéo dài khoảng QT; bệnh nhân có yếu tố nguy cơ kéo dài khoảng QT bao gồm bệnh lý tim mạch, mất cân bằng điện giải nghiêm trọng (hạ kali huyết, hạ magnesi huyết), tiền sử gia đình có đột tử do bệnh tim mạch, chậm nhịp nghiêm trọng, sử dụng đồng thời với thuốc gây kéo dài khoảng QT và/hoặc gây xoắn đỉnh. Thông tin liên quan đến tính an toàn của hydoxyzin đã được Cục Quản lý Dược cung cấp cho các cán bộ y tế trong công văn số 8762/QLD-TT ngày 18/5/2015. 

Tài liệu tham khảo:

 

1. Bản tin Cảnh giác dược số 3/2015
2. http://canhgiacduoc.org.vn
3. Các công văn của Cục quản lý dược và Bộ y tế