Thông tin thuốc tháng 3/2014: Thuốc sử dụng trong điều trị hội buồng trứng đa nang

 

I. Tổng quan
1.  Định nghĩa: Hội chứng buồng trứng đa nang là một trong những bệnh nội tiết thường gặp nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, đặc điểm là kinh nguyệt bất thường và những dấu hiệu dư thừa Androgen trên lâm sàng hay sinh hóa.

2.  Đặc điểm sinh hóa của hội chứng buồng trứng đa nang:

- Chủ yếu là do sự sản xuất bất thường các Steroid, điều này có thể do sự đề  kháng Insulin dẫn đến tăng Insulin trong máu.

- Tăng nhạy cảm với Androgen và phần lớn phụ nữ có mức Androgen cao.

. Nồng độ LH huyết thanh tăng.

. FSH thấp đến bình thường.

. Testosterone và Androstenedione tăng.

. Estradiol thấp đến bình thường trong khi nồng độ Estrone tăng.

. Prolactin tăng

. Globulin gắn hormon sinh dục (SHBG) giảm

2.1.  Insulin huyết tăng:

- Insulin huyết tăng được xem là yếu tố chính kích hoạt sự rối loạn chức năng buồng trứng và dư thừa Androgen.

- Có thể biểu hiện trên lâm sàng như một phần của hội chứng chuyển hóa, bao gồm rối loạn Lipid huyết, tiểu đường và bệnh mạch vành.

- Tần suất mắc bệnh tiểu đường cao gấp 7 lần ở phụ nữ béo phì bị hội chứng buồng trứng đa nang, trong khi tỷ lệ mắc bệnh mạch vành ở những bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang cao gấp 2 đến 5 lần trong những năm về sau.

2.2. SHBG giảm:

SHBG giảm làm cho nồng độ Androgen tự do có hoạt tính tăng lên, do đó các triệu chứng rậm lông, mụn và những biểu hiện cao Androgen khác cũng trở nên nặng hơn.

2.3. Estrone tăng:

Kích thích sự tăng sản của tế bào đệm, tế bào vỏ của buồng trứng; tác dụng không đối kháng Estrogen trên nội mạc tử cung có thể gây xuất huyết tử cung bất thường và tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung.

3. Dấu hiệu và triệu chứng:

3.1. Tăng sản xuất Androgen:

Có thể biểu hiện trên lâm sàng như:

- Rậm lông, ít biểu hiện trên phụ nữ Châu Á hơn.

- Mụn bọc nặng và mụn trứng cá dai dẳng.

- Nam hóa nhẹ.

- Hiếm khi hói đầu kiểu nam giới.

3.2.  Rối loạn chức năng buồng trứng

Có thể biểu hiện lâm sàng như rối loạn kinh nguyệt, bao gồm: Vô kinh tiên phát hoặc thứ phát (ví dụ như không có kinh trên 3 tháng), thiểu kinh, xuất huyết tử cung bất thường hoặc vô sinh.

3.3.  Buồng trứng đa nang:

Có trên 12 nang có đường kính từ 2-9 mm hoặc tăng thể tích buồng trứng (> 10 cm³)

3.4.  Những dấu hiệu khác có thể có:

- Béo phì:

. Béo phì vùng bụng gặp ở 35 – 80% bệnh nhân.

. Tình trạng béo phì ít nghiêm trọng hơn ở phụ nữ gốc Địa Trung Hải và hiếm gặp ở phụ nữ Châu Á.

- Tăng sắc tố:

. Thường gặp ở vùng nếp gấp trên da.

. Một số bệnh nhân có thể bị chứng dày lớp gai đen. 

II.   Điều trị cường Androgen 

1.  Các chất kháng androgen: Flutamide, Eflornithine

- Được dùng theo kinh nghiệm ở phụ nữ bị hội chứng buồng trứng đa nang.

- Cơ chế tác dụng: Đối kháng việc gắn lên thụ thể androgen của testosterone và các androgen khác.

- Hiệu quả: Có thể cải thiện các thành phần của cơ thể và nồng độ lipid trong tuần hoàn.

- Dường như tất cả các loại thuốc thuộc nhóm này đều có vài lợi ích, mặc dù lựa chọn tốt nhất để điều trị chứng rậm lông chưa được biết rõ.

- Gây quái thai và có nguy cơ gây nữ hóa bộ phận sinh dục ngoài ở thai nhi nam.

- Được sử dụng kết hợp với thuốc tránh thai đường uống.

2.  Các thuốc tránh thai đường uống dạng phối hợp:

- Có thể sử dụng cho bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang không muốn có thai. Các chế phẩm liều thấp với tiềm lực androgen yếu nhất (ví dụ Norgestimate, Desogestrel, Gestodene, Drosperinone và Etynodiol diacetat) được ưa chuộng hơn khi điều trị lâu dài.

- Được sử dụng để tạo chu kỳ kinh đều đặn, có thể kiểm soát tình trạng rậm lông và mụn trong hội chứng buồng trứng đa nang. Cần phải mất từ 3-8 tháng để nhận thấy lợi ích đối với tình trạng rậm lông.

- Tác dụng: Ức chế sự kích thích buồng trứng bởi Gonadotropin, nhờ đó làm giảm sản xuất Androgen. Thuốc làm giảm nồng độ LH và thành phần Estrogen kích thích sản xuất SHBG tại gan, nhờ đó làm giảm androgen có hoạt tính. Sự suy giảm Androgen này làm tăng đáng kể nồng độ Triglyceride và HDL-C trong tuần hoàn.

3. Cyproterone kết hợp với Estrogen

- Cyproterone là một Progestogen có tính kháng androgen, khi kết hợp với một Estrogen có tác dụng kiểm soát kinh nguyệt và tránh thai.

- Liệu pháp này đã được sử dụng để điều trị thành công chứng rậm lông và mụn trứng cá nặng do cường Androgen.

4. Finasteride

- Finasteride có hiệu quả tương tự Spironolacton trong điều trị râm lông, nhưng chỉ nên cân nhắc sử dụng ở những phụ nữ không muốn có thai.

- Tác dụng: Finasteride là một chất ức chế 5 –α reductase, ức chế chuyển đổi Testosterone thành Dihydrotestosterone bằng cách chặn thụ thể Androgen.

- Finasteride được dung nạp tốt hơn các chất kháng Androgen khác, ít độc tính trên gan và thận.

- Cần có biện pháp tránh thai thích hợp khi sử dụng thuốc này do nguy cơ đối với thai nhi nam.

5. Chất đồng vận GnRH

- Được sử dụng đặc biệt trong trường hợp buồng trứng tăng sản xuất androgen

- Tác dụng: Làm giảm sản xuất Androgen ở buồng trứng.

- Việc sử dụng thuốc này bị hạn chế do giá thành và những biến chứng do thiếu hụt Estrogen trong thời gian dài, đòi hỏi phải sử dụng đồng thời liệu pháp add-back bằng Estrogen/Progestin.

6. Medroxyprogesterone acetate

- Có thể sử dụng cho bệnh nhân không dùng được viên có chứa Estrogen, hoặc những bệnh nhân không muốn uống thuốc tránh thai.

- Tác dụng: Ức chế buồng trứng, làm mỏng nội mạc tử cung.

- Có một số hoạt tính Androgen và tác dụng đồng hóa nhưng không có hoạt tính Estrogen.

- Không có tác dụng tránh thai.

7. Spironolactone

- Là một chất kháng Androgen có ích trong việc điều trị rậm lông và mụn trứng cá ở phụ nữ không muốn có thai.

- Tác dụng: Là một chất đối kháng Mineralocorticoid có cấu trúc tương tự Testosteron; cạnh tranh với Androgen tại thụ thể.

- Hiệu quả: có thể làm giảm phẩm chất và tốc độ phát triển của lông ở 40 – 80 % trường hợp, nhưng phải mất từ 8-14 tháng mới cho thấy hiệu quả trên

lâm sàng.

- Thỉnh thoảng có thể bị mất kinh.

- Thường dùng chung với thuốc tránh thai phối hợp đường uống để phòng ngừa ra máu âm đạo thất thường.

III. Điều trị các vấn đề chuyển hóa (Kháng Insulin và không dung nạp Glucose)

1. Metformin

- Metformin cải thiện đáng kể nồng độ Insulin, sự nhạy cảm với Insulin và nồng độ androgen huyết thanh, đồng thời làm giảm LH và làm tăng nồng độ SHBG.

- Ở những bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang bị tăng insulin trong máu, Metformin được dùng kèm với hoặc không kèm Clomifen để tái tạo chu kỳ kinh và kích thích rụng trứng.

- Tác dụng:

. Ức chế sự sản xuất Glucose ở gan, làm tăng mức độ nhạy cảm của các tế bào ngoại biên với Insulin, tăng cường bắt giữ Glucose tại cơ, do đó làm giảm nồng độ insulin.

. Làm giảm sản xuất glucose và Androgen từ buồng trứng.

2.  Các thuốc nhóm Thiazolidinedion

- Cũng có hiệu quả cải thiện tình trạng kháng insulin ở phụ nữ bị hội chứng buồng trứng đa nang

- Tác dụng: Tăng cường bắt giữ acid béo và dự trữ ở mô mỡ, nhờ đó nhường tác dụng chuyển hóa các acid béo tự do với nồng độ cao cho các mô nhạy cảm insulin khác.

- Hiệu quả: Làm giảm mức Androgen trong tuần hoàn, cải thiện tỷ lệ rụng trứng và cải thiện sự dung nạp Glucose.

- Chống chỉ định ở phụ nữ mang thai. Thuốc có xu hướng gây tăng cân, điều này làm giảm sự ưa thích đối với thuốc.

 

3. Điều trị vô sinh:

Tất cả các thuốc kích thích rụng trứng đều làm tăng tỷ lệ đa thai và các nguy cơ sản khoa - sơ sinh (ví dụ như sinh non), cao huyết áp.

3.1 Chất ức chế men aromatase: Letrozol, Anastrazol

- Có thể sánh ngang với Clomifen dựa trên các thử nghiệm lâm sàng nhỏ.

- Lợi ích của thuốc bao gồm dạng dùng đường uống, thời gian bán thải tương đối ngắn, tỷ lệ đậu thai cao hơn và tỷ lệ đa thai thấp hơn do chỉ có một trứng rụng.

- Cần có nhiều nghiên cứu hơn để khẳng định lợi ích và xác định ảnh hưởng của các thuốc này trên bào thai.

3.2 Clomifen

- Thường được xem như lựa chọn hàng đầu để kích thích rụng trứng ở phụ nữ bị hội chứng buồng trứng đa nang.

- Tác dụng: Là một chất đối kháng estrogen, có thể kích thích rụng trứng bằng cách làm tăng nồng độ FSH và LH.

- Hiệu quả:

. Tỷ lệ trẻ sinh sống sau 6 tháng điều trị với Clomifen dao động từ 15-50%.

. Khoảng 7% các trường hợp mang thai là song thai; 0,5%  là tam thai.

. Tỷ lệ sẩy thai được báo cáo là từ 13 - 15%.

- Những bệnh nhân không đáp ứng với Clomifen dường như có mức độ đề kháng với insulin cao hơn, béo phì và cường Androgen hơn so với những người rụng trứng.

- Kết quả từ 2 phân tích gộp cho thấy tỷ lệ có thai có thể tăng khi kết hợp Clomifen với Metformin so với chỉ dùng Clomifen, đặc biệt ở phụ nữ béo phì.

3.3 Metformin:

Ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang bị tăng Insulin trong máu, Metformin được sử dụng để tái tạo chu kỳ kinh và kích thích rụng trứng, có kèm theo hoặc không kèm Clomifen.

3.4 Liệu pháp Gonadotropin (FSH)

- Là thuốc thay thế trong trường hợp điều trị bằng Clomifen thất bại sau 4-6 chu kỳ rụng trứng.

- Phụ nữ bị hội chứng buồng trứng đa nang không rụng trứng đặc biệt dễ phát triển nhiều nang noãn khi điều trị bằng FSH.

- Hiệu quả:

. Điều trị với liều thấp gonadotropin cho tỷ lệ rụng trứng và phát triển đơn nang cao hơn.

. Làm giảm đáng kể nguy cơ buồng trứng tăng sản xuất androgen nặng.

 3.5 Tamoxifen

- Thuốc kháng Estrogen được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư vú, có cấu trúc và tính chất tương tự như Clomifen.

- Hiệu quả: Tỷ lệ có thai và rụng trứng tương đương với Clomifen nhưng kết hợp cả hai thuốc không đem lại lợi ích.