Nội dung: Sử dụng thuốc hợp lý trong thời kỳ cho con bú

1. Mở đầu

Sử dụng thuốc hợp lý cho phụ nữ trong thời kỳ cho con bú luôn là một vấn đề cần quan tâm, mặc dù tình trạng xuất hiện tác dụng không mong muốn ở trẻ bú mẹ sau khi người mẹ dùng thuốc thường hiếm gặp, nhưng để có lời khuyên tốt nhất cho các bà mẹ thì thông tin về cách sử dụng thuốc đúng và hợp lý với các thuốc thường gặp trong giai đoạn đặc biệt này là rất quan trong.

Nuôi con bằng sữa mẹ là cách nuôi dưỡng thích hợp cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, giúp trẻ chống lại các nhiễm khuẩn đường tiêu hóa cũng như nhiễm khuẩn tai, mũi, họng và hô hấp. Tuy nhiên tác dụng bảo vệ này tùy thuộc vào tổng thời gian cho bú và mức độ cho bú sữa mẹ hoàn toàn. Theo Bộ y tế Pháp (khuyến cáo mức độ B), việc cho trẻ bú mẹ hoàn toàn trong 6 tháng có hiệu quả hơn trong 3 – 4 tháng và cho phép đạt sự phát triển tối ưu của trẻ đồng thời cải thiện tình trạng sức khỏe của mẹ như giúp người mẹ giảm nguy cơ ung thư vú.

Việc dùng thuốc trong thời kỳ này khiến nhiều trường hợp người mẹ phải ngừng cho con bú sớm. Tuy nhiên, xét trong mối tương quan với lợi ích đem lại, chỉ nên ngừng cho con bú khi những nguy cơ mà đứa trẻ có thể gặp phải vượt trội hơn so với lợi ích mong đợi.

2. Dữ liệu dược động học

Trong phần lớn các trường hợp, nồng độ thuốc trong sữa mẹ rất thấp. Điều này được lý giải thông qua các dữ liệu dược động học.

2.1. Cơ chế vận chuyển vào sữa mẹ của thuốc:

Quá trình vận chuyển thuốc từ huyết tương vào sữa mẹ tương tự như quá trình vận chuyển thuốc qua các màng sinh học, trong đó thuốc phải tồn tại dưới dạng tự do và không ion hóa. Thuốc vận chuyển vào sữa mẹ chủ yếu qua cơ chế khuếch tán thụ động. Đây là cơ chế vận chuyển hai chiều để đảm bảo cân bằng động giữa huyết tương và sữa, nồng độ thuốc trong sữa diễn biến cùng xu hướng với nồng độ thuốc trong huyết tương.

Một số chất như iod và iod phóng xạ chuyển vào sữa qua cơ chế vận chuyển tích cực nên đạt nồng độ trong sữa cao.

2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình vận chuyển thuốc vào sữa mẹ:

- Các yếu tố qquyết định nồng độ thuốc trong huyết tương người mẹ: sinh khả dụng, thể tích phân bố, liều lượng và thời gian điều trị.

- Các yếu tố quyết định sự vận chuyển của thuốc vào sữa:

+ Mức độ ion hóa của thuốc (phụ thuộc vào pKa của phân tử thuốc và pH của môi trường): Một chất càng ion hóa thì càng ít khuếch tán qua màng sinh học. Nhìn chung các acid yếu thường ion hóa nhiều hơn và vận chuyển vào sữa khó khăn hơn so với các baze yếu. Do pH của sữa thường acid hơn pH của huyết tương. Các baze yếu (như các thuốc chẹn thụ thể beta) thường được giữ lại trong sữa.

+ Đặc tính thân lipid của thuốc: Thuốc càng thân lipid càng dễ vận chuyển vào sữa.

+ Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương: Chỉ các phân tử thuốc ở dạng tự do có thể vận chuyển vào sữa. Vì vậy các thuốc liên kết nhiều với protein như các thuốc chống viêm không steroid và các chất kháng vitamin K đều ít đi vào sữa mẹ.

+ Trọng lượng phân tử của thuốc: Các chất có trọng lượng phân tử < 200 dalton có thể vận chuyển vào sữa thông qua cơ chế khuếch tán trực tiếp qua gian bào. Các chất có trọng lượng phân từ từ 800 - 1000 dalton vận chuyển vào sữa khó khăn hơn. Còn các chất có trọng lượng phân tử rất cao (insulin, interferon, globulin miễn dịch, heparin) hầu như không vào sữa mẹ.

+ Thời gian bán thải của thuốc càng dài thì thuốc càng có khả năng vận chuyển vào sữa.

+ Khả năng tạo thành các chất chuyển hóa có hoạt tính và có thời gian bán thải dài (như norfluoxetin, là chất chuyển hóa có hoạt tính của fluoxetin).

2.3. Dược động học trên trẻ bú mẹ:

Sau khi thuốc được vận chuyển vào sữa trẻ sẽ hấp thu theo đường tiêu hóa. Nồng độ thuốc trong huyết tương của trẻ phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

- Nồng độ thuốc trong sữa

- Thể tích sữa mà trẻ đã bú

- Sinh khả dụng đường uống của thuốc ở trẻ, phụ thuộc vào diện tích bề mặt đường tiêu hóa và pH đường tiêu hóa.

- Khả năng thuốc thải trừ phụ thuộc vào tuổi thai ở thời điểm sinh, khả năng chuyển hóa ở gan, thận, và các bệnh mắc kèm của trẻ.

3. Ứng dụng thực tế với các nhóm thuốc thường dùng

3.1. Thuốc giảm đau:

- Paracetamol: Thuốc vào sữa mẹ rất ít và không gây bất kỳ ảnh hưởng gì trong thời kỳ cho con bú. Paracetamol đã được dùng từ rất lâu trong nhi khoa ngay cả với trẻ sơ sinh nhẹ cân.

- Aspirin: Đây là một acid yếu, không nên dùng liên tục do thuốc có dược động học không tuyến tính. Khi liều dùng ở mẹ tăng, lượng thuốc trong sữa cũng tăng và có nguy cơ tích lũy. Do đó, không khuyến cáo dùng aspirin liều cao lặp lại cho phụ nữ đang cho con bú.

- Các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) trừ aspirin: Các thuốc này có bản chất acid yếu, có tỷ lệ liên kết huyết tương cao nên vận chuyển vào sữa mẹ rất ít. Nên ưu tiên sử dụng các thuốc có thời gian bán thải ngắn và không tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Trung tâm nghiên cứu các tác nhân gây quái thai (CRAT) khuyến cáo dùng Ibuprofen, Ketoprofen, Diclofenac, Celecoxib và Aspirin dùng một lần duy nhất.

- Morphin: Thuốc vào sữa mẹ với tỷ lệ nồng độ thuốc trong huyết thanh/sữa dao động trong khoảng từ 1,1 – 3,6. Thời gian bán thải của thuốc tăng rõ rệt ở trẻ sơ sinh do khả năng chuyển hóa của trẻ chưa hoàn thiện. Thuốc có sinh khả dụng đường uống thấp, nên nồng độ thuốc trẻ hấp thu thường không có ý nghĩa lâm sàng. Sau khi sinh, người mẹ có thể dùng Morphin trong ba ngày đầu do trong thời gian này trẻ bú sữa non với số lượng trung bình. Từ ngày thứ tư trở đi, nếu phải tiếp tục dùng thuốc thì phải ngưng cho con bú.

- Codein: Khi dùng thuốc với mức liều thông thường, không có vấn đề cần lưu ý. Tuy nhiên đã có báo cáo về tình trạng xanh tím và nhịp tim chậm thoáng qua ở trẻ sơ sinh có mẹ được điều trị bằng codein. Trung tâm CRAT đề xuất dùng một thuốc giảm đau bậc II khác như Tramadol.

3.2. Các corticoid:

Thuốc có thể dùng trong giai đoạn cho con bú vì vận chuyển rất ít vào sữa mẹ ngay cả khi sử dụng liều cao.

3.3. Thuốc kháng khuẩn:

- Các kháng sinh penicillin và cephalosporin: Thuốc có thể dùng trong giai đoạn cho con bú do lượng thuốc vận chuyển vào sữa thấp.

- Các kháng sinh Aminosid và vancomycin: Do tính chất thân nước nên hai nhóm này vận chuyển vào sữa rất ít và sinh khả dụng đường uống rất thấp, do đó tác dụng toàn thân của thuốc ở trẻ sơ sinh không đáng kể.

- Các kháng sinh macrolid: Thuốc có thể dùng trong giai đoạn cho con bú do lượng thuốc vận chuyển vào sữa mẹ rất thấp.

- Các kháng sinh fluoroquinolon: Có thể dùng trong trường hợp nhiễm khuẩn tiết niệu ở mẹ. Nồng độ của thuốc Ciprofloxacin trong sữa mẹ rất dao động. Thuốc này cũng có liên quan đến một trường hợp viêm đại tràng giả mạc và cần tránh sử dụng trong thời kỳ cho con bú.

Các nhóm ra đời sau như Ofloxacin, Norfloxacin có nồng độ trong sữa thấp hơn nên có thể sử dụng trong thời kỳ cho con bú, do với nồng độ thấp, ít nguy cơ xảy ra tác dụng không mong muốn trên khớp của trẻ bú mẹ.

- Aciclovir: Thuốc vào sữa mẹ rất ít, sinh khả dụng đường uống rất thấp nên có thể kê đơn đương uống trong giai đoạn cho con bú.

- Fluconazol: Thuốc thường dùng trong sơ sinh và điều trị nhiễm nấm candid ở các ống dẫn sữa. Trong trường hợp thật sự cần thiết có thể cân nhắc dùng đường uống với liều 100 – 200 mg/ngày, không vượt quá 2 – 3 tuần điều trị cho phụ nữ cho con bú.

- Metronidazol: Thuốc hay dùng điều trị cho trẻ sơ sinh và trẻ thiếu tháng. Lượng thuốc trẻ uống vào qua sữa mẹ khá lớn: Đứa trẻ có thể uống tới 30% liều cho trẻ em (mg/kg) và nồng độ trong huyết tương có thể đạt 24% nồng độ của người mẹ (khi dùng liều lặp lại). Chỉ có vài trường hợp tiêu chảy lành tính hiếm gặp và một trường hợp nhiễm nấm candida ở miệng trẻ sơ sinh có mẹ dùng Metronidazole tiêm tĩnh mạch kết hợp với Ampicillin. Vì vậy có thể xem xét cho con bú khi điều trị ngắn ngày bằng Metronidazole (7 – 10 ngày).

- Các kháng sinh Tetracyclin: Đây là các thuốc có tính thân lipid và vận chuyển vào sữa mẹ với tỷ lệ cao (70% nồng độ trong máu của mẹ) nên có nguy cơ làm chuyển màu răng của trẻ bất thường và vĩnh viễn.

- Isoniazid: Thuốc rất ít dùng trong thời kỳ cho con bú vì có đặc tính dược động học đặc biệt dẫn đến nguy cơ thiếu hụt vitamin B6 ở trẻ nếu không được bổ sung hợp lý.

3.4. Các thuốc chống đông:

- Heparin: Các loại Heparin bao gồm cả loại trong lượng phân tử thấp đều có thể sử dụng được khi cho con bú.

- Fluindion (previscan) thuốc không được chỉ định trong thời kỳ cho con bú vì Fluindion có cấu trúc tương tự với Phenindion, một chất vào sữa mẹ với tỷ lệ cao và đã ghi nhận trường hợp chảy máu ở trẻ bú mẹ.

- Warfarin (Coumadin) hoặc Acenocoumarol (sintrom) có thể dùng trong thời kỳ cho con bú vì thuốc vào sữa mẹ không đáng kể và không có biến đổi về các xét nghiệm đông máu ở trẻ bú mẹ. Cần đảm bảo rằng các trẻ bú mẹ hoàn toàn cần được bổ sung vitamin K1 với liều khuyến cao: 2mg/tuần.

3.5. Thuốc kháng histamine H1:

            Các thuốc kháng histamine H1 vào sữa với tỷ lệ rất thấp. Chưa ghi nhận phản ứng bất lợi nào xảy ra khi sử dụng các thuốc này trong thời kỳ cho con bú. Ưu tiên sử dụng thuốc kháng histamine thế hệ 2 như Loratidin, Desloratidin, Cetirizine, Levocetirizin.

3.6. Các thuốc tim mạch:

- Thuốc chẹn beta: là các baze yếu và có bản chất thân lipid nên tích lũy nhiều trong sữa mẹ. Tuy nhiên mà lượng thuốc trẻ uống vào khi bú mẹ ở mức trung bình do nồng độ thuốc trong huyết tương người mẹ thường thấp. Nên ưu tiên chọn các thuốc có tỷ lệ liên kết protein cao và thời gian bán thải ngắn như Propranolon, Oxprenolon, Labetolol.

- Các thuốc chẹn kênh caxi: Có thể dùng cho phụ nữ đang cho con bú, tương tự như các thuốc điều trị tăng huyết áp tác dụng lên thần kinh trung ương.

- Các thuốc ức chế men chuyển và các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II: Không chống chỉ định cho phụ nữ đang cho con bú., trừ trường hợp trẻ đẻ thiếu tháng hoặc bị suy thận.

3.7. Các thuốc hướng thần:

 Việc sử dụng thuốc hướng thần cho phụ nữ cho con bú còn nhiều tranh cãi:

- Lithi: Nồng độ thuốc trong sữa bằng nồng độ thuốc trong huyết thanh người mẹ nên thận trọng khi cho con bú và bắt buộc phải kiểm tra nồng đô Lithi trong máu mẹ và trẻ bú mẹ.

- Các Barbituric: Là những base yếu, có hiện tượng tích lũy trong sữa mẹ. Liều gây ngủ trên mẹ có thể gây an thần trên trẻ sơ sinh. Nên ưu tiên sử dụng thay thế bằng acid Valproic và Carbamazepine. Tuy nhiên acid Valproic làm giảm tiết sữa nhẹ.

- Các Benzodiazepin: Đều có bản chất thân lipid, không ion hóa và liên kết mạnh với protein huyết tương. Các thuốc trong cùng nhóm khác nhau về thời gian bán thải và khả năng tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Diazepam có thời gian bán thải dài, có khả năng tích lũy trong sữa mẹ và gây tác dụng an thần ở trẻ sơ sinh. Có thể dùng các thuốc nhóm Bezodiazepin trong thời gian ngắn, ưu tiên Oxazepam hoặc Lorazepam, nhưng không dùng kéo dài vì có nguy cơ tích lũy.

- Các thuốc chống trầm cảm: Nên ưu tiên dùng các chất ức chế chọn lọc tái thu hồi serotonin do khả năng dung nạp tốt. Trong đó Sertratin và Paroxetine có ưu điểm thời gian bán thải ngắn, liên kết mạnh với protein huyết tương và ít chuyển vào sữa mẹ. Không nên dùng Fluoxetin do thời gian bán thải dài (86 giờ), có chất chuyển hóa có hoạt tính (Norfluoxetin) và có tác dụng không mong muốn ở trẻ sơ sinh (cơn đau quặn, kích động và chậm lớn). Có thể dùng các chất chống trầm cảm ba vòng vì thuốc ít vận chuyển vào sữa mẹ, nồng độ trong huyết tương ở trẻ thường thấp hoặc không phát hiện được. CRAT khuyến cáo có thể dùng Domopramin, Imipramin, Amitriptylin. Với các nhóm thuốc khác dữ liệu chưa ghi nhận đầy đủ.

3.8. Iod phóng xạ:

- Thuốc vận chuyển vào sữa mẹ ở nồng đọ có thể gây suy tuyến giáp.

4. Kết luận:

Phụ nữ cho con bú tránh sử dụng thuốc nếu thực sự không cần thiết, tránh các biệt dược phối hợp nhiều hoạt chất, không nên tự ý dùng thuốc. Nên ưu tiên lựa chọn thuốc vận chuyển qua sữa mẹ thấp nhất, không có chất chuyển hóa có hoạt tính, thời gian bán thải ngắn hoặc không tích lũy. Ưu tiên sử dụng đường dùng ít gây hấp thu toàn thân nhất.

Tài liệu:

1. Tạp chí nghiên cứu dược và thông tin thuốc – số 5/2014 – Trường ĐHD Hà Nội
2. Actualites pharmacceutiques, n°506, Mai 2011