Vai trò của Metformin trong việc tăng cường tác dụng điều trị của Paclitaxel trong ung thư nội mạc tử cung

DS. Nguyễn Tấn Xuân Trang (lược dịch)

Khoa Dược – BV Từ Dũ

Ung thư nội mạc tử cung (UT NMTC) thường bắt đầu như một khối u lành tính trong niêm mạc tử cung, nhưng sau đó lan sang các cơ quan khác dưới dạng khối u ác tính. Nó có liên quan chặt chẽ với tình trạng béo phì, hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) và đái tháo đường.

UT NMTC được điều trị dựa trên mức độ nghiêm trọng bằng các hình thức phẫu thuật, xạ trị hoặc hóa trị với cisplatin, carboplatin hoặc paclitaxel. Metformin được sử dụng như một liệu pháp đầu tay để kiểm soát các yếu tố nguy cơ góp phần gây UT NMTC, bao gồm PCOS và béo phì. Metformin điều chỉnh lượng đường trong máu, giảm nồng độ androgen và giúp giảm cân. Các lựa chọn điều trị khác bao gồm phẫu thuật cắt bỏ ống dẫn trứng, xạ trị bằng tia X hoặc liệu pháp miễn dịch.

Paclitaxel là một tác nhân kháng vi ống ức chế sự sao chép tế bào, trong khi carboplatin là một tác nhân alkyl hóa ức chế tổng hợp DNA. Mặc dù paclitaxel được FDA chấp thuận trong điều trị ung thư vú và carboplatin được chấp thuận trong điều trị ung thư buồng trứng,  nhưng chúng cũng thường được sử dụng kết hợp trong điều trị UT NMTC. Khi được sử dụng cùng nhau, giúp tăng tỷ lệ đáp ứng thuốc lên gấp đôi và cải thiện khả năng sống sót. Metformin là một loại thuốc trị tiểu đường thuộc nhóm biguanide. Các loại thuốc này đều có thể gây ức chế tủy xương, do đó, sử dụng kết hợp có thể dẫn đến nguy cơ tăng tác dụng phụ và giảm thêm số lượng bạch cầu hoặc tiểu cầu của bệnh nhân.

Con đường phổ biến về lây lan ung thư là sự truyền tín hiệu PI3K/AKT/mTOR. Nó được kích hoạt khi các tế bào bị tổn thương, đặc biệt là trong thời gian kháng insulin. Ở bệnh nhân tiểu đường và PCOS, việc điều chỉnh nồng độ insulin có thể làm giảm khả năng hình thành ung thư ác tính.

Trên thực tế, việc kích hoạt quá mức mTORC1 và ức chế mTORC2 làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin và phát triển ung thư. Về mô hình phát triển ung thư, mTORC1 cho phép tế bào ung thư tồn tại trong khi mTORC2 cho phép chúng tăng sinh thông qua quá trình phosphoryl hóa trực tiếp yếu tố tăng trưởng giống insulin.

Để chống lại mức glucose tăng cao ở bệnh nhân tiểu đường, việc kích hoạt mTORC1 nhằm tăng cường hấp thu glucose, nhưng việc kích hoạt quá mức có thể khiến các tế bào trở nên mẫn cảm với insulin. Metformin đặc biệt tác động vào con đường này bằng cách “tăng cường tín hiệu thông qua thụ thể insulin…tiếp theo là giảm nồng độ insulin lưu thông.”

Metformin cũng làm giảm tình trạng kháng insulin bằng cách kích hoạt quá trình phosphoryl hóa AMPK, về bản chất ngăn chặn tác dụng mTORC1. mTORC2 kích hoạt con đường AKT để ngăn chặn sự hấp thu glucose, đặc biệt là trong mô mỡ.

Trong các nghiên cứu gần đây, liệu pháp kết hợp metformin và paclitaxel liều thấp tạo ra kết quả tương tự như khi sử dụng đơn độc paclitaxel. Khi phối hợp với nhau, chúng hiệp đồng ức chế sao chép DNA G2.

Tuy nhiên, cần nghiên cứu thêm về tác động của chúng đối với quá trình phosphoryl hóa protein ribosome S6, vì paclitaxel cho phép tổng hợp protein và tế bào trong khi metformin ức chế nó thông qua con đường mTOR thường quy.

Xét về hoạt tính kháng khối u, metformin ngăn hoạt động của hTERT mRNA bằng cách ức chế sự biểu hiện telomerase quá mức ở NMTC. Từ đó, các nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng metformin có thể được sử dụng để ngăn ngừa sự phát triển của không chỉ đái tháo đường và béo phì mà còn đối với các bệnh ung thư liên quan đến NMTC.

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2/3 cho thấy, kết quả phối hợp này đầy hứa hẹn. Tỷ lệ sống không tiến triển bệnh cao hơn và tỷ lệ sống toàn bộ cũng cao hơn gần 5% khi dùng metformin. Với metformin, tác dụng phụ xảy ra ở ít hơn 20% bệnh nhân, trong khi việc sử dụng phác đồ thông thường có tỷ lệ biến cố huyết khối tắc mạch cao hơn.

Metformin cải thiện lượng đường trong máu và giúp giảm cân, do đó làm giảm khả năng phát triển UT NMTC. Tuy nhiên, chưa có đủ bằng chứng về tính an toàn và hiệu quả liên quan đến thuốc ức chế mTOR và việc sử dụng metformin để điều trị UT NMTC. Cần có thêm nghiên cứu để xác định có tác dụng phụ nào có thể phát sinh khi sử dụng metformin như một liệu pháp bổ trợ với paclitaxel và carboplatin.  

Tài liệu tham khảo: https://www.pharmacytimes.com/view/clinical-overview-adjunctive-role-of-metformin-in-enhancing-paclitaxel-s-therapeutic-actions-in-endometrial-cancer (28/2/2023)